O Nusinersen Estabiliza a Respiração em Adultos com AME por Mais de 3 Anos

A fraqueza muscular respiratória é uma característica definidora e potencialmente fatal da atrofia muscular espinal (AME), uma doença neuromuscular rara causada pela perda do gene SMN1. Em pacientes não tratados, a capacidade vital forçada (CVF%) declina progressivamente, especialmente na infância, embora o ritmo desacelere na idade adulta. A escoliose, a deformidade torácica e as infecções respiratórias recorrentes agravam a perda funcional. Compreender se as terapias modificadoras da doença podem preservar a capacidade respiratória a longo prazo é fundamental para o manejo dos pacientes e para a qualidade de vida.

Este estudo observacional multicêntrico — o maior do gênero em pacientes adultos com AME — incluiu 192 adultos em 11 centros de neurologia alemães. Os participantes foram tratados com nusinersen, um oligonucleotídeo antissenso que promove a produção da proteína SMN a partir do gene de reserva SMN2. A coorte foi acompanhada por uma mediana de 3,2 anos (IQR 2,1–4,0, variação de 0,2–5,2 anos). Os tipos de AME representados incluíam pacientes dos tipos 2, 3 e 4. Os desfechos espirométricos acompanhados foram CVF%, CVF em litros, VEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) e PFE (pico de fluxo expiratório). Slopes de regressão linear individuais foram calculados por paciente, e três modelos multivariáveis avaliaram a influência de idade, sexo, duração do tratamento, CVF% basal, tipo de AME, status deambulatório e espondilodese (fusão vertebral) sobre a CVF% no seguimento.

Todos os quatro parâmetros espirométricos permaneceram estáveis ao longo do período de tratamento. A taxa mediana anual de variação da CVF% foi de +0,17% (p=0,40), da CVF em litros foi de −0,002 L (p=0,59), do VEF1 foi de −0,014 L (p=0,06) e do PFE foi de +0,025 L/s (p=0,65) — nenhuma atingindo significância estatística. As análises multivariáveis confirmaram que nenhuma das variáveis clínicas testadas — incluindo tipo de AME, status deambulatório ou histórico de espondilodese — predisse significativamente a CVF% no seguimento. Também não houve correlação relevante entre a função respiratória e a função motora, medida pela Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE).

Esses resultados têm relevância clínica significativa, pois dados de história natural demonstram declínio progressivo da CVF% em pacientes adultos com AME não tratados, com taxas anuais variando de −0,2% a −1,4%. A estabilização observada ao longo de uma mediana de mais de três anos representa um desvio expressivo da trajetória esperada da doença. Os achados estão alinhados com estudos observacionais anteriores de prazo mais curto, mas ampliam a base de evidências para durações de seguimento mais longas. A ausência de melhora — em contraste com os ganhos de função motora relatados em estudos de nusinersen em adultos com AME — pode refletir a maior dificuldade de reverter alterações estruturais pulmonares e torácicas já estabelecidas na vida adulta.

O estudo apresenta ressalvas importantes. Por se tratar de um desenho observacional não controlado, ele não conta com um grupo de comparação não tratado contemporâneo, o que dificulta atribuir definitivamente a estabilização ao nusinersen em vez de um platô natural da doença em adultos mais velhos. Dados ausentes ao longo dos pontos de tempo e heterogeneidade na capacidade de realização da espirometria entre os pacientes são limitações adicionais. Ainda assim, este representa um dos conjuntos de dados do mundo real mais abrangentes sobre desfechos respiratórios em adultos com AME tratados com nusinersen.