Novo Medicamento PROTAC 753b Elimina Células Senescentes e Rejuvenesce Células-Tronco do Sangue no Envelhecimento

À medida que o corpo envelhece, o sistema hematopoiético se deteriora de maneiras que aumentam o risco de anemia, infecções e cânceres do sangue. Central para esse processo é o declínio funcional das células-tronco hematopoiéticas (HSCs), que acumulam marcadores de senescência, desenvolvem uma produção com viés mieloide e perdem capacidade regenerativa. O nicho da medula óssea, que normalmente mantém a saúde das HSCs, torna-se cronicamente inflamado pelo acúmulo de células senescentes que secretam fatores pró-inflamatórios do SASP. Os medicamentos senolíticos existentes enfrentam limitações que incluem baixa seletividade e perigosa toxicidade plaquetária, criando uma necessidade não atendida por agentes senolíticos mais seguros e eficazes.

A equipe de pesquisa primeiro validou sua hipótese biológica usando o modelo de camundongo transgênico p16-3MR, que permite a eliminação genética de células senescentes que expressam p16 por meio de ganciclovir (GCV). Camundongos idosos tratados com GCV dos 12 aos 24 meses apresentaram redução da senescência e da expressão de genes inflamatórios no tecido adiposo e nas células estromais da medula óssea. Ensaios de transplante competitivo de medula óssea demonstraram uma capacidade de reconstituição de HSCs dramaticamente melhorada e restauração do equilíbrio linfoide-mieloide em doadores idosos tratados com GCV. Ensaios de diluição limitante confirmaram um resgate quase completo da frequência funcional de HSCs, de 1 em 83 (veículo em idosos) para 1 em 11 (idosos tratados com GCV), aproximando-se da frequência de 1 em 9 observada em camundongos jovens.

A equipe então avaliou o 753b, um composto PROTAC que recruta tanto BCL-2 quanto BCL-XL para a ubiquitina ligase E3 VHL para degradação direcionada. Como as plaquetas não expressam VHL, o 753b evita a trombocitopenia causada pelo navitoclax. Em camundongos idosos, o tratamento com 753b reduziu a expressão de p16 no baço, normalizou a contagem de plaquetas (corrigindo a trombocitose associada ao envelhecimento, em vez de causar trombocitopenia), e manteve o peso corporal e a contagem de glóbulos vermelhos, confirmando um perfil de segurança favorável. O sequenciamento de RNA em célula única da medula óssea de camundongos jovens, idosos tratados com veículo e idosos tratados com 753b revelou que o 753b eliminou seletivamente populações de células do nicho senescentes e pró-sobrevivência, sem perturbar amplamente a composição do nicho. As assinaturas transcricionais associadas ao envelhecimento nas HSCs foram significativamente atenuadas, e as HSCs tratadas apresentaram perfis de expressão gênica deslocados em direção a estados mais jovens.

Funcionalmente, o 753b suprimiu sinais pró-inflamatórios tanto das células estromais do nicho quanto das células hematopoiéticas, incluindo aquelas originadas de progenitores de neutrófilos, reequilibrando o ecossistema secretório da medula óssea. As células estromais mesenquimais de animais tratados foram funcionalmente rejuvenescidas, sustentando uma formação de colônias multipotentes e com restrição de linhagem significativamente maior em ensaios de cocultura. Em conjunto, o estudo demonstra que a eliminação de células senescentes mediada pelo 753b reverte o viés mieloide, reduz o acúmulo de danos ao DNA nas HSCs e restaura a comunicação homeostática entre as HSCs e seu microambiente.

Esses achados posicionam o 753b como um candidato senolítico de próxima geração com vantagens significativas em relação aos agentes de primeira geração, embora o estudo tenha sido conduzido exclusivamente em camundongos e a validação translacional em humanos ainda seja necessária.