Niclosamida Estende a Expectativa de Vida Saudável e Combate a Fragilidade ao Controlar a Hiperativação do mTORC1

A fragilidade, o declínio progressivo da reserva fisiológica que torna os indivíduos em processo de envelhecimento vulneráveis a doenças e incapacidades, continua sendo uma das consequências mais desafiadoras do envelhecimento. Um mecanismo central que impulsiona a fragilidade é a desregulação relacionada à idade da proteostase — particularmente a hiperativação do mTORC1, que suprime a autofagia e promove a degradação de proteínas musculares pelo sistema ubiquitina-proteassoma. Este estudo investigou se a niclosamida (NIC), um anti-helmíntico aprovado pela FDA já conhecido por modular o mTOR e promover a autofagia em contextos de câncer e doença metabólica, poderia contrabalançar de forma significativa a biologia do envelhecimento.

Os pesquisadores primeiro rastrearam 97 compostos relacionados à autofagia na linhagem TJ1060 de <em>C. elegans</em>, utilizando o declínio no desempenho de natação relacionado à idade como parâmetro de leitura. A NIC emergiu como o principal candidato. Experimentos subsequentes de expectativa de vida em vermes selvagens N2 confirmaram que a NIC nas concentrações de 25–100 µM estendeu tanto a expectativa de vida mediana quanto a máxima de forma dose-responsiva. Os parâmetros de expectativa de vida saudável — taxa de bombeamento faríngeo, frequência de curvatura corporal, classe de locomoção, integridade da rede mitocondrial, taxa de consumo de oxigênio, níveis de espécies reativas de oxigênio e acúmulo de lipofuscina — todos melhoraram significativamente com o tratamento com NIC, indicando que uma vida mais longa foi acompanhada de melhor condição física, e não apenas de sobrevivência.

Em camundongos envelhecidos (machos C57BL/6N, com 12 meses na inclusão, tratados por 9 meses até os 21 meses de idade), a NIC administrada a 0,025% ou 0,05% na dieta AIN-93M produziu melhorias dose-dependentes em um abrangente índice de fragilidade de 31 variáveis. Força de preensão, distância percorrida na esteira e alternância espacial no labirinto em Y melhoraram em relação a controles idosos não tratados. Análises histológicas e de microscopia eletrônica do músculo esquelético revelaram preservação da área de secção transversal das miofibras, redução dos danos ultraestruturais mitocondriais e aumento do conteúdo de ATP nos animais tratados com NIC. Ensaios de fluxo de elétrons específicos por complexo mitocondrial demonstraram que a NIC aumentou a atividade dos Complexos I, II e IV em mitocôndrias isoladas do gastrocnêmio.

No plano molecular, a NIC suprimiu a hiperativação do mTORC1 relacionada à idade (evidenciada pela redução de p-S6K1 e p-4EBP1), o que por sua vez regulou negativamente as E3 ubiquitina ligases MuRF1 e MAFbx/Atrogin-1, promotoras da atrofia muscular, e reduziu a atividade do proteassoma. Simultaneamente, a NIC intensificou o fluxo autofágico, demonstrado pelo acúmulo de LC3-II e pela redução de p62/SQSTM1 após desafio com leupeptina in vivo. A análise de mRNA-seq do músculo esquelético identificou enriquecimento significativo de conjuntos de genes relacionados à fosforilação oxidativa, metabolismo de ácidos graxos e biogênese mitocondrial, enquanto as vias inflamatórias e de atrofia foram reguladas negativamente.

O estudo destaca-se por seu arco translacional — partindo de um rastreamento de compostos em vermes até modelos mamíferos envelhecidos — e por demonstrar que um medicamento bem caracterizado e clinicamente disponível pode atuar em uma via central do envelhecimento. As ressalvas incluem a ausência de dados de expectativa de vida em camundongos, a utilização de um único sexo (machos) e a falta de experimentos de resgate genético mecanístico em mamíferos que confirmem o mTORC1 como o principal alvo in vivo. Ainda assim, o estabelecido histórico de segurança em humanos da NIC, sua biodisponibilidade oral e seu alcance multivia a tornam uma candidata promissora para ensaios clínicos formais de envelhecimento ou fragilidade.