Nova Enzima de Metilação de RNA Protege as Artérias Contra a Aterosclerose

Aterosclerose — o acúmulo de placas nas artérias — é o principal fator causador de ataques cardíacos e derrames, e o envelhecimento a acelera dramaticamente. Compreender por que as placas se formam preferencialmente nas curvas arteriais e nos pontos de bifurcação, onde o fluxo sanguíneo é turbulento, tem sido uma prioridade há muito tempo. Este estudo revela uma nova camada surpreendente de controle: a modificação química do próprio RNA mensageiro.

Uma equipe multidisciplinar liderada por pesquisadores da Universidade de Chicago, com colaboradores da Universidade da Virgínia, da Universidade Nacional de Taiwan e da Universidade da Finlândia Oriental, identificou METTL7A como uma enzima mecanossensível expressa nas células endoteliais — as células que revestem os vasos sanguíneos. METTL7A adiciona uma marca química chamada N7-metilguanosina (m7G) a sítios internos de mRNAs específicos. Quando o fluxo sanguíneo é constante e protetor, METTL7A é altamente expresso. Quando o fluxo se torna perturbado — como ocorre nos pontos de bifurcação arterial propensos à formação de placas — a expressão de METTL7A cai acentuadamente.

A equipe demonstrou que METTL7A estabiliza os mRNAs que codificam KLF4 e NFKBIA — duas proteínas que suprimem a inflamação e mantêm a saúde vascular. Sem METTL7A, esses transcritos protetores se degradam mais rapidamente, as células endoteliais tornam-se ativadas e pró-inflamatórias, e a aterosclerose se acelera. Camundongos com deleção global ou endotelial específica do gene Mettl7a1 desenvolveram placas significativamente mais graves, independentemente dos níveis de lipídios séricos — o que significa que essa via opera de forma independente do colesterol.

Talvez o mais importante seja que os pesquisadores desenvolveram duas estratégias de entrega por nanopartículas para restaurar METTL7A especificamente nas células endoteliais. Tanto uma abordagem com plasmídeo de DNA quanto uma abordagem com mRNA (utilizando mRNA modificado com N1-metilpseudouridina, semelhante à tecnologia das vacinas de mRNA) atenuaram marcadamente a formação de lesões ateroscleróticas em modelos murinos.

Para a medicina da longevidade, este trabalho é significativo: ele define um novo mecanismo epitranscriptômico que conecta o estresse hemodinâmico ao envelhecimento arterial e demonstra uma prova de conceito para terapêuticas de mRNA direcionadas contra doenças cardiovasculares. As ressalvas incluem a incerteza na translação de camundongos para humanos e o fato de que o artigo completo não estava disponível para revisão.