Novo Análogo de FGF21 Zalfermin Apresenta Perfil Seguro e Benefícios Lipídicos no Primeiro Ensaio Clínico em Humanos
Dados da Fase I sobre zalfermin revelam meia-vida de aproximadamente 120 horas, potencial para dosagem uma vez por semana e melhorias significativas no perfil lipídico em homens saudáveis com sobrepeso.
Resumo
Zalfermin é um análogo de FGF21 novo e de longa duração, desenvolvido pela Novo Nordisk para o tratamento de MASH, obesidade e doenças cardiometabólicas. Em dois ensaios clínicos de Fase I de primeira administração em humanos, envolvendo 98 homens saudáveis com sobrepeso — incluindo participantes japoneses e não asiáticos —, doses subcutâneas únicas de 2 a 180 mg foram testadas quanto à segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica. O medicamento foi bem tolerado em todas as doses; os eventos adversos foram majoritariamente leves a moderados e de natureza gastrointestinal, sem nenhum óbito. O zalfermin demonstrou exposição dose-proporcional, meia-vida de aproximadamente 120 horas — o que suporta a administração uma vez por semana —, além de melhorias significativas nos lipídios plasmáticos, incluindo triglicerídeos e colesterol HDL. Esses resultados estabelecem uma base segura para o avanço do zalfermin para estudos de doses múltiplas ascendentes e de maior duração.
Resumo Detalhado
A esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH) representa uma necessidade médica urgente não atendida: até 30% dos pacientes com doença hepática gordurosa progridem para MASH, que pode avançar para cirrose, carcinoma hepatocelular e óbito. Com apenas uma farmacoterapia aprovada condicionalmente pela FDA atualmente disponível, novos agentes que atuam sobre a disfunção metabólica subjacente são criticamente necessários. O fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) — um hormônio secretado pelo fígado que regula o metabolismo de glicose, lipídeos e aminoácidos — emergiu como um alvo terapêutico promissor, com dados pré-clínicos demonstrando reduções na gordura hepática, peso corporal, insulina plasmática e lipídeos. O zalfermin (anteriormente NNC0194-0499) é projetado com alquilação por diacídeo graxo C18 na posição 180, tornando-o fortemente ligado à albumina, resistente à clivagem proteolítica e com ação significativamente mais prolongada do que o FGF21 nativo.
O Estudo 1 (NCT03015207) foi um ensaio clínico de Fase I randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com doses únicas ascendentes, incluindo 56 homens saudáveis com sobrepeso ou obesidade (IMC 25,0–34,9 kg/m²), com idades entre 22 e 55 anos, em um centro nos EUA. Os participantes foram randomizados em proporção 3:1 para receber zalfermin subcutâneo (2, 6, 12, 24, 48, 96 ou 180 mg) ou placebo, administrado no abdome pela manhã. As coortes foram dosadas sequencialmente, com revisão de segurança entre as escalonagens. O Estudo 2 (NCT04722653) incluiu 42 homens — 24 japoneses e 18 não asiáticos — que receberam doses únicas de 12, 30 ou 96 mg para avaliar diferenças étnicas em farmacocinética (FC) e segurança. Todos os participantes foram acompanhados por 36 dias, com coletas densas de sangue para avaliação de FC e farmacodinâmica (FD).
O zalfermin foi bem tolerado em todos os níveis de dose em ambos os estudos. Os eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) foram mais frequentes em doses mais altas, mas foram uniformemente não graves. Eventos gastrointestinais — incluindo náuseas, diarreia e desconforto abdominal — foram os mais comuns, consistentes com a classe farmacológica dos agonistas de FGF21. Não ocorreram óbitos e nenhuma toxicidade limitante de dose foi identificada. Marcadores de remodelação óssea (osteocalcina, propeptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo I, fosfatase alcalina óssea e C-telopeptídeo) foram avaliados no Estudo 1 como desfecho de segurança; alterações foram observadas, mas não caracterizadas como clinicamente preocupantes em doses únicas. Anticorpos antifármaco foram avaliados em ambos os estudos.
A farmacocinética foi proporcional à dose em toda a faixa testada. A concentração sérica máxima (Cmax) e a AUC do tempo zero ao infinito (AUC0–inf) escalaram linearmente com a dose, confirmando exposição previsível. O tempo até a Cmax (tmax) variou de 24 a 54 horas após a dose, consistente com absorção subcutânea lenta. A meia-vida sérica (t½) foi de aproximadamente 120 horas em ambos os estudos — mais que o dobro da meia-vida de 53 horas observada em macacos cynomolgus — o que sustenta fortemente um esquema de dosagem semanal em humanos. A depuração aparente (CL/F) e o volume de distribuição (V/F) foram consistentes entre as coortes. As análises de subgrupos étnicos no Estudo 2 não mostraram diferenças clinicamente relevantes na FC entre participantes japoneses e não asiáticos, corroborando a aplicabilidade ampla a diferentes populações.
Os achados farmacodinâmicos foram encorajadores. No Estudo 1, foram observadas melhoras significativas nos lipídeos plasmáticos: os triglicerídeos diminuíram e o colesterol HDL aumentou de forma dependente da dose. O colesterol LDL, colesterol VLDL, colesterol total e o peso corporal também foram avaliados. Leptina, receptor solúvel de leptina, glicose em jejum, insulina, peptídeo C, glucagon e HbA1c foram monitorados como desfechos metabólicos exploratórios. Essas melhoras lipídicas, observadas mesmo após dose única em indivíduos saudáveis, indicam forte atividade biológica e são diretamente relevantes para a carga de doença cardiovascular e hepática que o zalfermin visa tratar. Esses dados justificam coletivamente a progressão para ensaios de doses múltiplas ascendentes e estudos de maior duração em populações com MASH e doença cardiometabólica.
Principais Descobertas
- Serum half-life of zalfermin was approximately 120 hours in both studies — more than double the 53-hour preclinical estimate — supporting a once-weekly subcutaneous dosing regimen
- Dose-proportionality confirmed for Cmax and AUC0–inf across all tested doses (2–180 mg in Study 1; 12–96 mg in Study 2), indicating predictable, linear pharmacokinetics
- Time to maximum serum concentration (tmax) ranged from 24 to 54 hours post-dose across both studies
- All adverse events were non-serious; gastrointestinal events (nausea, diarrhea, abdominal discomfort) were most common and predominantly mild-to-moderate — no deaths occurred across 98 participants
- Significant improvements in plasma lipids — including triglyceride reduction and HDL cholesterol increase — were observed in Study 1 in a dose-dependent manner after a single dose
- No clinically meaningful pharmacokinetic differences were detected between Japanese and non-Asian male participants in Study 2, supporting ethnic-agnostic dosing
- Adverse events were more frequent in the highest dose cohorts (96 mg and 180 mg) but remained non-serious across the full dose range tested
Metodologia
Dois estudos de Fase I, primeiros em humanos, recrutaram no total 98 homens saudáveis com sobrepeso e obesidade (IMC 25,0–34,9 kg/m²). O Estudo 1 foi um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única ascendente (n=56, proporção 3:1 zalfermin:placebo; doses de 2–180 mg s.c.) conduzido nos EUA. O Estudo 2 (n=42) avaliou doses de 12, 30 e 96 mg em homens japoneses (n=24, randomizados na proporção 3:1) e não asiáticos (n=18, não randomizados, sem placebo) em um centro japonês. Ambos os estudos acompanharam os participantes por 36 dias com coletas densas para análise farmacocinética (PK); a análise não compartimental foi realizada com o SAS v9.4, e a proporcionalidade à dose foi avaliada por meio de regressão log-linear sobre Cmax e AUC0–inf.
Limitações do Estudo
Este primeiro ensaio em humanos recrutou apenas homens saudáveis com sobrepeso, excluindo mulheres e pacientes com MASH ativa ou outras comorbidades, o que limita a aplicação direta dos resultados à população-alvo de pacientes. Ambos os estudos avaliaram apenas doses únicas, portanto a segurança, eficácia e farmacocinética em estado de equilíbrio sob dosagem semanal repetida permanecem desconhecidas. O estudo foi financiado e conduzido pela Novo Nordisk A/S (a desenvolvedora do medicamento), e a maioria dos autores são funcionários da Novo Nordisk, o que representa um significativo conflito de interesse financeiro.
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