Novo Panorama Farmacológico para Doença Hepática Gordurosa em Pacientes com Diabetes Tipo 2

A MASLD afeta aproximadamente 38% da população global e tem projeção de atingir 55% de prevalência até 2040, acompanhando de perto as taxas crescentes de diabetes tipo 2 e obesidade. Aproximadamente dois terços das pessoas com DM2 têm MASLD, e até um terço desenvolve a forma inflamatória mais grave, a MASH. A fibrose avançada é o principal fator determinante de mortalidade nessa população, e o DM2 acelera de forma independente a progressão da fibrose. Pessoas com DM2 e cirrose compensada por MASH enfrentam um aumento quádruplo na mortalidade ao longo de cinco anos. A MASLD também eleva de forma independente o risco cardiovascular em aproximadamente 45%, um risco que se agrava com o avanço do estágio de fibrose.

Esta revisão avalia sistematicamente todas as principais classes de medicamentos hipoglicemiantes quanto ao benefício hepático. Metformina, inibidores da DPP-4, sulfonilureias e insulina apresentam pouca ou nenhuma melhora histológica significativa na doença hepática e não devem ser selecionados com essa finalidade. A pioglitazona, um agonista de PPAR-γ, resolve consistentemente a inflamação da MASH em múltiplos ensaios clínicos randomizados e é respaldada por meta-análises, embora seu sinal antifibrótico seja mais fraco e seu uso seja limitado pela retenção de líquidos e pelo risco de insuficiência cardíaca.

Os agonistas do receptor de GLP-1 representam a classe mais transformadora. O semaglutide 2.4 mg semanal alcançou resolução da MASH em 62,9% dos participantes versus 34,3% no grupo placebo no ensaio de fase 3 ESSENCE, e promoveu melhora da fibrose em 36,8% versus 22,4% — resultados que garantiram a aprovação pela FDA para MASH sem cirrose. Notavelmente, análises de mediação sugerem que tanto mecanismos dependentes quanto independentes do peso contribuem para o benefício histológico. O liraglutide também demonstrou resolução da MASH em um ensaio de fase 2. O tirzepatide, um agonista dual de GIP/GLP-1, apresentou redução expressiva de gordura hepática e sinais de resolução da MASH no ensaio SYNERGY-NASH. Os inibidores de SGLT2, em especial a dapagliflozina, mostram sinais antifibróticos precoces em dados de fase 2.

Além dos agentes aprovados, o pipeline avança rapidamente. O resmetirom, um agonista do receptor-β do hormônio tireoidiano, é a única terapia aprovada com ação específica no fígado e demonstrou melhora significativa da fibrose no ensaio MAESTRO-NASH. Agonistas pan-PPAR (lanifibranor), análogos de FGF21 (pegbelfermin, efruxifermin) e agonistas triplos de GIP/GLP-1/glucagon como o retatrutide estão todos em desenvolvimento de fase 2–3, com o retatrutide demonstrando redução relativa de gordura hepática de até 80% em ensaios preliminares. Estratégias combinadas que visam vias complementares também estão sendo exploradas.

A revisão conclui que a seleção terapêutica no DM2 deve agora considerar explicitamente o risco hepático e cardiovascular em conjunto com o controle glicêmico. O semaglutide se destaca como o agente preferencial quando a MASH está presente, enquanto a pioglitazona permanece uma opção viável quando as preocupações cardiovasculares o permitam. O campo está convergindo para um paradigma multialvo que aborda simultaneamente a doença metabólica, hepática e cardiovascular.