A neuroinflamação impulsiona o Alzheimer e o Parkinson — e pode ser tratável

A doença de Alzheimer e a doença de Parkinson são os transtornos neurodegenerativos mais comuns no mundo, e sua incidência aumenta de forma acentuada com a idade. Esta revisão, uma atualização do trabalho de 2015 dos próprios autores, argumenta que a neuroinflamação é um importante amplificador de ambas as doenças, embora ainda não esteja comprovado se ela é um iniciador primário. O texto sintetiza uma década de avanços, incluindo a aposentadoria dos modelos simples de microglia M1/M2 e de astrócitos A1/A2, a chegada do sequenciamento de RNA de célula única e o reconhecimento de um eixo corpo-cérebro. Atualmente, nenhuma terapia tem como alvo específico esses processos inflamatórios.

No âmbito central, o peptídeo beta-amiloide, a tau hiperfosforilada e a alfa-sinucleína ativam, cada um, as células gliais. Em camundongos 5xFAD, a ativação microglial foi diminuída pela ablação de PCSK9, e camundongos APP/PS1 apresentam IL-1β e TNF-α elevados. A tau fibrilar parece atuar por meio da sinalização TLR2/NF-κB, e a alfa-sinucleína, por meio do inflamassoma NLRP3. O transplante de microglia sensibilizada por oligômeros de amiloide em camundongos selvagens produziu sinucleinopatia e tauopatia. As proteínas também interagem entre si: a positividade para alfa-sinucleína se correlaciona com a tau fosforilada 181 no líquido cefalorraquidiano (LCR) e com a carga de tau no PET, e as placas de amiloide promovem a disseminação da alfa-sinucleína, sugerindo um ciclo que se autorreforça.

As meninges surgem como uma interface fundamental. Modelos murinos de DA mostram menor cobertura linfática meníngea e mais células T e B na dura-máter. A disfunção linfática em camundongos 5xFAD aumenta a expressão de genes microgliais como Apoe e Axl. Em modelos de DP, fibrilas de alfa-sinucleína retardam a drenagem meníngea, e o bloqueio do escoamento linfático piora a patologia. Entre os gatilhos periféricos está o LPS sistêmico, que exacerba a patologia de amiloide e tau e a perda de neurônios dopaminérgicos em animais. A epidemiologia humana associa poluição do ar, artrite reumatoide, exposição à influenza no início da vida, hipertensão e diabetes na meia-idade e doença inflamatória intestinal ao risco de demência ou parkinsonismo, mas a causalidade não está comprovada.

Os eixos intestino-fígado-cérebro podem atuar em parte por meio da barreira hematoencefálica. A disbiose e o vazamento da barreira favorecem a translocação bacteriana, a sinalização TLR4/NF-κB/MyD88 e as citocinas sistêmicas. Transplantes fecais de camundongos APP/PS1 induziram déficits cognitivos e neuroinflamação em camundongos selvagens, e modelos de indução intestinal mostram a disseminação de alfa-sinucleína ou tau de neurônios entéricos para o cérebro. A imunidade do tipo 2 é destacada como protetora: células ILC2 se acumulam no plexo corioide de cérebros envelhecidos, o transplante de ILC2 ativadas rejuvenesceu cérebros de camundongos idosos, e a IL-5 suprimiu a neuroinflamação relacionada à idade. A IL-33 desloca a microglia para um estado anti-inflamatório, embora as evidências específicas para a DP sejam limitadas.

Entre os sensores celulares, o scRNA-seq revelou a microglia associada à doença (DAM), que reduz a expressão de P2ry12 e Cx3cr1 e aumenta a de Apoe, Lpl e Trem2 perto das placas. Trabalhos posteriores sugerem que as DAM surgem de proliferação excessiva que leva à senescência replicativa, e impedir a proliferação precoce bloqueou a senescência e a formação de DAM e reduziu a patologia amiloide. Os autores também destacam as células da linhagem oligodendrocitária, incluindo um eixo PSAP-GPR37-IL6 na DP, e novas ferramentas, como a imagem glial e organoides derivados de iPSC.

A principal ressalva é que a maior parte das evidências mecanísticas vem de linhagens celulares e modelos murinos. As ligações em humanos são em grande parte associativas, o transplante de microbiota fecal (FMT) não está comprovado como terapia, e questões-chave permanecem, incluindo como as vias inflamatórias específicas de cada proteína diferem entre a DA e a DP. Os autores concluem que direcionar com precisão a neuroinflamação é viável para a modificação da doença, mas o momento e o tipo celular importam.