Colírios Nanosseno líticos Revertem a Olho Seco Relacionado à Idade ao Eliminar Células Senescentes

A doença do olho seco (DED) afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo e se torna cada vez mais prevalente com o envelhecimento. Um fator central, mas subestimado, é o acúmulo de células senescentes na córnea e na glândula lacrimal, que alimentam um ciclo autoperpetuante: células senescentes liberam um secretoma pró-inflamatório (SASP), o SASP impulsiona o estresse oxidativo, e o estresse oxidativo induz mais senescência. As terapias atuais — lágrimas artificiais, ciclosporina, lifitegraste — abordam os sintomas ou a inflamação downstream, mas não interrompem diretamente esse ciclo patogênico upstream.

Para romper esse ciclo, a equipe desenvolveu o NPQ, um polipeptídeo anfifílico produzido pela conjugação de quercetina (QR) à poli-L-lisina (PLL) por meio de ligantes de ácido fenilborônico (PBA) clivados tanto por ROS quanto por pH ácido. De forma crucial, a QR desempenha três funções simultâneas: atua como bloco de construção hidrofóbico que impulsiona a auto-montagem em nanopartículas estáveis, melhora o carregamento de SOD por meio de ligações de hidrogênio e interações cátion-π, e entrega bioatividade antioxidante e senostática intrínseca após a liberação intracelular. As nanopartículas de NPQ encapsularam a SOD de forma eficiente e demonstraram penetração epitelial corneana significativamente superior em comparação à SOD livre, conforme confirmado por estudos de confocal e citometria de fluxo. A fuga endossomal foi validada em células repórteres HeLa-Gal8-YFP, nas quais os complexos NPQ/SOD romperam os endossomos de forma mais eficaz do que os controles NP/SOD, permitindo a liberação citoplasmática da enzima.

In vitro, o tratamento com NPQ/SOD reduziu substancialmente o ROS intracelular, atenuou marcadores de senescência (atividade de β-galactosidase, expressão de citocinas do SASP incluindo IL-6, IL-8, MMP-3) e diminuiu a apoptose em células epiteliais corneanas sob estresse oxidativo — efeitos significativamente maiores do que os de cada agente isolado, confirmando uma sinergia genuína. A formulação apresentou citotoxicidade insignificante em múltiplas linhagens celulares.

In vivo, dois modelos complementares de DED em camundongos foram utilizados: um modelo químico agudo induzido por BAC e um modelo de envelhecimento natural em camundongos Balb/c idosos que exibiam DED espontânea. As gotas oftálmicas tópicas de NPQ/SOD melhoraram a secreção lacrimal (teste de Schirmer), reduziram a coloração com fluoresceína corneana, restauraram a densidade de células caliciformes (coloração PAS), diminuíram as células apoptóticas TUNEL-positivas e suprimiram a carga de senescência corneana em comparação aos controles. A histologia da glândula lacrimal demonstrou arquitetura acinar preservada e fibrose reduzida. No modelo de envelhecimento, os fatores do SASP foram significativamente regulados para baixo, e os marcadores de proliferação (Ki67) foram parcialmente restaurados — sugerindo uma modificação genuína da doença, em vez de alívio sintomático.

O trabalho é notável por estabelecer um modelo de DED por envelhecimento natural (em vez de depender exclusivamente da indução química), pela engenharia multifuncional da quercetina como elemento estrutural e terapêutico, e por demonstrar que a nanosenolit local — eliminação de células senescentes e seu SASP na superfície ocular — pode reverter, e não apenas retardar, a patologia da DED. As limitações incluem o uso exclusivo de modelos animais, SOD de origem suína (considerações de imunogenicidade para uso humano) e ausência de dados de segurança a longo prazo ou de frequência de dosagem.