O Precursor de NAD+ NRH Retarda a Perda Auditiva Relacionada à Idade ao Bloquear a Morte Celular Coclear

A perda auditiva relacionada à idade é um dos comprometimentos sensoriais mais comuns em adultos mais velhos, com impacto substancial na qualidade de vida e nos custos de saúde. Apesar de sua prevalência, não existem atualmente terapias farmacológicas aprovadas pelo FDA. Os níveis declinantes de NAD+ são cada vez mais reconhecidos como um fator impulsionador da disfunção tecidual relacionada ao envelhecimento, tornando o metabolismo do NAD+ um alvo terapêutico promissor.

Este estudo examinou o dihidronicotinamida ribosídeo (NRH), um precursor de NAD+ em forma reduzida com biodisponibilidade superior em comparação a alternativas amplamente estudadas, como NR ou NMN. Camundongos C57BL/6 — um modelo bem estabelecido de perda auditiva progressiva relacionada à idade — receberam NRH oral (125 mg/kg) a cada dois dias. Limiares auditivos, arquitetura coclear e vias moleculares foram avaliados em conjunto com modelos de envelhecimento induzidos por D-galactose em explantes do órgão coclear e células auditivas HEI-OC1.

A administração de NRH melhorou de forma significativa os limiares auditivos e elevou os níveis de NAD+ coclear. Em termos estruturais, as células ciliadas, as sinapses em fita e os neurônios do gânglio espiral foram melhor preservados nos animais tratados. O perfil transcriptômico e o acoplamento molecular revelaram que o NRH ativa a deacetilase mitocondrial Sirt3, que por sua vez suprime o estresse oxidativo e a peroxidação lipídica por meio da modulação de vias relacionadas à ferroptose. Essa cascata reduziu a senescência celular coclear — uma marca registrada fundamental do envelhecimento tecidual. O rastreamento de NRH conjugado a fluoróforos confirmou a captação temporal em múltiplas e distintas populações de células cocleares.

As implicações translacionais são relevantes. A biodisponibilidade oral do NRH, seu perfil de segurança e sua especificidade mecanística (Sirt3 → anti-ferroptose → anti-senescência) oferecem uma via definida para estudos de intervenção em humanos. Seus efeitos tanto na preservação estrutural quanto nos desfechos funcionais auditivos reforçam o argumento a favor de ensaios clínicos.

Ressalvas importantes permanecem: o estudo é pré-clínico, baseando-se em um modelo murino que pode não reproduzir completamente a perda auditiva relacionada à idade em humanos. A dosagem, a segurança a longo prazo e a eficácia na biologia coclear humana requerem validação antes da translação clínica.