NAD+ e os Ritmos Circadianos Estão Profundamente Ligados à Demência — Veja o Que Sabemos

Distúrbios do sono e do ritmo circadiano estão entre as manifestações mais precoces e abrangentes da demência, porém os mecanismos moleculares que ligam essas perturbações à neurodegeneração permanecem incompletamente compreendidos. Esta revisão de 2026 publicada na Alzheimer's & Dementia, conduzida por Zhang e colaboradores de instituições da Noruega, China, Coreia do Sul e EUA, propõe que o declínio progressivo do NAD+ — um cofator metabólico essencial — e a desorganização da arquitetura do ritmo circadiano formam um ciclo de retroalimentação que acelera a deterioração cognitiva em diferentes subtipos de demência.

Os autores iniciam mapeando o relógio circadiano molecular, centrado no heterodímero CLOCK-BMAL1, que conduz a transcrição dos genes Period (PER) e Cryptochrome (CRY) por meio de elementos E-box, criando o ciclo de retroalimentação transcricional-traducional (TTFL) de aproximadamente 24 horas. O NAD+ se conecta a esse sistema em múltiplos pontos. A enzima NAMPT, limitante da taxa na via de salvamento do NAD+, é em si um gene controlado pelo relógio circadiano, gerando uma oscilação circadiana na disponibilidade de NAD+. A SIRT1, uma deacetilase dependente de NAD+, deacetila as proteínas BMAL1 e PER para regular a transcrição do relógio. Por outro lado, a PARP1 consome NAD+ para ribosilar o CLOCK, modulando sua atividade transcricional, enquanto o CD38 — uma das principais enzimas degradadoras de NAD+ — é regulado transcricionalmente pelo receptor nuclear REV-ERBα, controlado pelo relógio, por meio da supressão de NFIL3.

Na demência, esse acoplamento bidirecional se desfaz. Os níveis de NAD+ diminuem com o envelhecimento e a neurodegeneração devido à redução da atividade da NAMPT, ao aumento da ativação da PARP1 (impulsionada por estresse oxidativo e danos ao DNA) e à elevação da expressão do CD38. A redução do NAD+ prejudica a atividade da SIRT1, levando à hiperacetilação do BMAL1 e à perturbação da ritmicidade dos genes do relógio. Simultaneamente, a perda de neurônios do NSQ enfraquece a saída circadiana, reduzindo a amplitude da expressão de NAMPT controlada pelo relógio e depletando ainda mais o NAD+. A revisão abrange múltiplos subtipos de demência — doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal e demência vascular — demonstrando que os distúrbios circadianos e do sono se manifestam de forma distinta em cada um, mas compartilham vulnerabilidades moleculares comuns relacionadas ao NAD+.

Do ponto de vista terapêutico, os autores avaliam estratégias tanto farmacológicas quanto baseadas em estilo de vida. Os precursores de NAD+ — nicotinamida ribosídeo (NR) e nicotinamida mononucleotídeo (NMN) — demonstraram potencial em modelos pré-clínicos para restaurar a amplitude circadiana e melhorar a cognição, com vários ensaios clínicos em humanos em andamento citados (NCT05040321, NCT04430517, NCT06971224, NCT05500170, NCT04070378). Inibidores de PARP1 e inibidores de CD38 (como apigenina e 78c) representam abordagens complementares para reduzir o consumo de NAD+. No âmbito do estilo de vida, a exposição programada à luz intensa, o exercício aeróbico estruturado e a alimentação com restrição de horário podem reforçar o arrastamento circadiano e estimular a atividade da NAMPT, oferecendo estratégias adjuvantes acessíveis e de baixo risco à farmacoterapia.

Os autores ressaltam que muitas das interações moleculares propostas — em particular as ligações diretas entre a sinalização do NAD+ e componentes específicos do TTFL em tecido cerebral humano — permanecem correlativas ou inferidas a partir de modelos animais. A causalidade em humanos ainda não foi estabelecida. Ainda assim, a síntese apresentada oferece um arcabouço mecanístico detalhado e uma justificativa convincente para ensaios clínicos que visem ao eixo NAD+-circadiano na prevenção e no tratamento da demência.