mTORC1 muscular impulsiona a síntese proteica pós-refeição, mas não o tamanho do músculo

A perda muscular ocorre com o envelhecimento e em outras condições, e o mTORC1 ajuda a regular a síntese e o crescimento das proteínas musculares. Tanto a alimentação quanto a contração ativam o mTORC1 no músculo, o que dificulta estabelecer a contribuição de cada um separadamente. Este estudo usou um modelo genético em camundongos para isolar a contribuição da sinalização de AKT induzida pela alimentação por meio de TSC2.

Os pesquisadores geraram camundongos SkM-TSC2-5A, substituindo o TSC2 endógeno no músculo esquelético por um mutante humano de TSC2 sem cinco sítios de fosforilação por AKT. Os controles expressavam TSC2 humano do tipo selvagem. A fosforilação de TSC2 em T1462 estava ausente no músculo esquelético mutante, mas preservada no coração, o que sustenta a especificidade para o músculo esquelético. Os experimentos de síntese proteica usaram jejum durante a noite seguido de realimentação por 2 horas, com a incorporação de puromicina medida nos últimos 30 minutos.

A realimentação aumentou a síntese proteica muscular em aproximadamente 54% nos controles machos de 2 meses e 25% nos controles machos de 8 meses; esses aumentos foram completamente abolidos nos mutantes. As fêmeas controle de 2 meses apresentaram um aumento de aproximadamente 64%, também abolido nos mutantes. Nas fêmeas de 8 meses, nenhum dos genótipos mostrou aumento significativo induzido pela alimentação, embora os mutantes tivessem menor síntese tanto em jejum quanto após a realimentação. Experimentos separados mostraram que a inibição de AKT ou a rapamicina reduziram a sinalização de mTORC1 e a síntese proteica pós-prandiais aos níveis de jejum.

Os mutantes apresentaram sinalização de mTORC1 reduzida, apesar de ativação de AKT preservada ou elevada. Os níveis de aminoácidos no músculo foram semelhantes ou maiores do que nos controles, enquanto os intermediários glicolíticos e do ciclo do TCA medidos e os ácidos graxos livres foram semelhantes. Esses achados argumentam contra alterações grosseiras na disponibilidade intramuscular de nutrientes como explicação para a resposta de sinalização prejudicada.

Apesar de perderem a resposta de síntese proteica pós-prandial, os mutantes não apresentaram reduções no peso corporal, na massa magra, no peso muscular ou no tamanho das miofibras. A expressão de genes relacionados à atrofia e o conteúdo ribossomal não mudaram. A ativação de mTORC1 induzida pela contração foi preservada. Os autores propõem que sinais alternativos, como a contração, possam manter o tamanho muscular, mas isso não estabelece diretamente o mecanismo que preserva a massa.

Os mutantes também exibiram melhor capacidade máxima de resistência, sem alterações na função contrátil muscular, no conteúdo de glicogênio ou no tipo de fibra. O fenótipo de resistência coincidiu com um aumento modesto do conteúdo mitocondrial, uma associação que não estabelece causalidade. O trecho fornecido não apresenta resultados de resistência específicos por sexo, medidas funcionais detalhadas, nem a magnitude e o ensaio que fundamentam o achado mitocondrial.

Esses achados dizem respeito a camundongos sedentários com uma alteração genética específica e um protocolo controlado de jejum e realimentação. Eles não estabelecem efeitos sobre o envelhecimento humano, as necessidades de proteína na dieta, o horário das refeições ou o treinamento físico, e não devem ser equiparados aos efeitos da inibição do próprio mTORC1.