Multiômica Revela Como Doenças Cardíacas Antes do Câncer Aumentam o Risco de Morte em 13–33%

A multimorbidade — definida como a convivência simultânea com duas ou mais doenças crônicas — é um dos principais desafios de saúde de uma população que envelhece. Embora as doenças cardiometabólicas (DCM, que englobam doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2) e o câncer individualmente estejam entre as principais causas de morte no mundo, sua coocorrência é pouco compreendida tanto no nível das trajetórias clínicas quanto no nível molecular. Este estudo da Universidade Jiao Tong de Xangai utiliza uma coorte excepcionalmente grande e equipada com multiômica para preencher essa lacuna, revelando não apenas com que frequência essas doenças se agrupam, mas também quais assinaturas biológicas preveem cada etapa dessa trajetória.

O estudo incluiu 429.555 participantes do UK Biobank (idade mediana de 55,9 anos, 45,4% do sexo masculino, 94,2% brancos) e os acompanhou por uma mediana de 14,5 anos. Durante esse período, 64.990 desenvolveram DCM, 71.089 desenvolveram câncer e 15.088 desenvolveram ambas as condições — representando a coorte de multimorbidade de interesse primário. Um modelo multiestado de nove estados mapeou as transições desde a saúde, passando pela morbidade única e pela multimorbidade, até o óbito, com ajuste abrangente para demografia, estilo de vida, IMC, histórico familiar e uso de medicamentos. A escala e a profundidade longitudinal do conjunto de dados tornam as estimativas de probabilidade de transição particularmente robustas.

O impacto da multimorbidade na mortalidade é marcante. Em comparação com indivíduos saudáveis, aqueles com multimorbidade DCM-câncer apresentaram uma probabilidade de morte 28–33% maior e perderam 5,0–5,3 anos em tempo médio de sobrevida. Em comparação com aqueles com uma única morbidade, o grupo com multimorbidade teve uma probabilidade de morte 11–23% maior e perdeu 2,4–3,6 anos. Importantemente, a ordem de início das doenças importou: desenvolver DCM antes do câncer conferiu um risco absoluto de mortalidade 1–2% maior e uma perda de 0,3 anos adicionais em comparação com desenvolver câncer primeiro (todos p < 0,01). No subgrupo mais grave — DCM grave combinada com tumor maligno — a trajetória com DCM primeiro conferiu uma probabilidade de morte 9% maior do que a sequência com câncer primeiro, enquanto o grupo com câncer primeiro apresentou uma probabilidade de morte semelhante à dos indivíduos com apenas uma doença grave isolada.

As análises de subgrupos por tipo de câncer e de DCM acrescentaram granularidade clínica. O câncer de pâncreas apresentou uma probabilidade de mortalidade direta de 72%, enquanto sobreviventes de câncer de próstata tiveram uma probabilidade de 18% de desenvolver DCM posteriormente — maior do que sobreviventes de câncer de mama ou de pele. Cânceres com baixa taxa de sobrevida, como grupo, foram 6% mais propensos a levar ao desenvolvimento subsequente de DCM do que cânceres com alta taxa de sobrevida. Entre os subtipos de DCM, pacientes com AVC e insuficiência cardíaca enfrentaram maior risco de mortalidade direta, enquanto a probabilidade de desenvolver câncer subsequentemente foi semelhante em todos os subtipos de DCM. Um aumento rápido na probabilidade de multimorbidade foi observado aproximadamente 5 anos após o diagnóstico inicial de qualquer uma das condições, destacando uma janela crítica de intervenção.

Para o componente multiômico, conjuntos de dados genômicos (N=375.239), metabolômicos (N=234.452) e proteômicos (N=44.816) foram analisados por meio de modelos multiestado com correção FDR. GDF15 emergiu como a proteína com as associações positivas mais fortes em um maior número de transições entre doenças. PRAP1 foi fortemente associado à morbidade por DCM e à progressão de DCM para câncer, enquanto KLK3 foi associado à morbidade por câncer e ao desenvolvimento de multimorbidade câncer-para-DCM. No âmbito da metabolômica, fosfolipídios, triglicerídeos e acetis de glicoproteínas mostraram fortes associações positivas nas transições, enquanto os ésteres de colesterol apresentaram associações negativas consistentes. Os escores proteômicos superaram os escores metabolômicos e genômicos na predição de trajetórias de doenças, melhorando a estatística C em 0,03–0,14 acima dos modelos clínicos de base. Esses achados sustentam a proteômica como a camada single-omics mais informativa para a predição de trajetórias e sugerem que proteínas como GDF15 podem servir como sinais de alerta precoce abrangendo a patogênese tanto da DCM quanto do câncer.