Hiperativação do mTOR Impulsiona o Envelhecimento Pulmonar por Meio de Senescência Específica por Tipo Celular

Fibrose pulmonar e enfisema são doenças pulmonares devastadoras relacionadas à idade, mas as razões pelas quais certos indivíduos desenvolvem uma condição em vez da outra ainda são pouco compreendidas. Este estudo investiga se a superativação do mTOR (alvo mecanístico da rapamicina) em populações específicas de células pulmonares leva a fenótipos distintos de doença mediados por senescência, e se a eliminação dessas células senescentes pode reverter os danos.

Utilizando a tecnologia Cre-lox, os pesquisadores criaram três modelos de camundongos com knockout condicional sem TSC1 — um regulador negativo essencial do mTORC1 — em fibroblastos/células musculares lisas (SM22-TSC1⁻/⁻), células endoteliais (PDGF-TSC1⁻/⁻) ou células epiteliais alveolares (SPC-TSC1⁻/⁻). Três meses após a deleção, as três linhagens apresentaram atividade elevada de mTORC1 e mTORC2 (com aumento de pS6K, pAkt-Ser473 e pGSK3) e marcadores de senescência p16, p21 e γH2AX superexpressos — sem nenhum estressor externo, como fumaça de cigarro ou radiação.

De forma notável, a patologia pulmonar resultante diferiu conforme o tipo celular. Os camundongos SM22-TSC1⁻/⁻ desenvolveram fibrose pulmonar, com maiores escores de Ashcroft, coloração de colágeno com Sirius red e elevação de Col1A1, Col3A1, PAI1 e phospho-Smad3. Os camundongos PDGF-TSC1⁻/⁻ desenvolveram enfisema (com aumento do intercepto linear médio) sem fibrose. Os camundongos SPC-TSC1⁻/⁻ apresentaram um fenótipo misto — tanto enfisema quanto fibrose mais leve — com Col1A1 e PAI1 elevados, mas Col3A1 e pSmad3 seletivamente ausentes em comparação com os camundongos SM22, indicando que a senescência induzida por fibroblastos produz uma resposta fibrótica mais grave.

O tratamento com ABT-263 (navitoclax), um senolítico que promove a apoptose de células senescentes ao inibir proteínas da família Bcl-2, reduziu os marcadores de senescência e aumentou a caspase-3 clivada nos três modelos. Isso foi acompanhado por redução da ativação da via mTOR e reversão significativa do fenótipo da doença em cada linhagem — a fibrose foi resolvida nos camundongos SM22-TSC1⁻/⁻, o enfisema melhorou nos camundongos PDGF-TSC1⁻/⁻, e ambos os componentes melhoraram nos camundongos SPC-TSC1⁻/⁻. A resposta dos marcadores individuais de senescência ao ABT-263 variou entre as linhagens, sugerindo diferenças específicas ao tipo celular nos programas de senescência.

Quando o mesmo tratamento com ABT-263 foi aplicado a camundongos naturalmente envelhecidos — que apresentavam enfisema espontâneo, fibrose e atividade elevada de mTOR —, as melhorias na patologia pulmonar foram apenas marginais. Isso sugere que a senescência acumulada com a idade e os danos pulmonares induzidos por mTOR tornam-se progressivamente consolidados e mais difíceis de reverter em comparação com a doença aguda induzida geneticamente. Os achados implicam coletivamente a senescência específica ao tipo celular mediada por mTOR como um fator central dos fenótipos divergentes de envelhecimento pulmonar, ao mesmo tempo em que destacam as limitações das estratégias senolíticas para reverter completamente doenças estabelecidas relacionadas à idade.