Fração de Gordura por Ressonância Magnética Revela Dano Muscular Oculto na Miopatia Mitocondrial

As miopatias mitocondriais estão entre as doenças musculares hereditárias clinicamente mais diversas, variando desde intolerância ao exercício isolada até fraqueza progressiva grave, dependendo se a variante causadora está no DNA mitocondrial (mtDNA) ou em genes nucleares como POLG, TK2 ou TWNK. Essa heterogeneidade tornou extremamente difícil o desenho de ensaios clínicos ou o monitoramento objetivo da progressão da doença. Biomarcadores sanguíneos convencionais, como a creatina quinase (CK), frequentemente são normais ou apenas levemente elevados, e até mesmo o GDF-15 — um marcador de estresse mitocondrial cada vez mais utilizado nessa doença — não reflete de forma confiável o dano muscular estrutural. Este estudo investigou se a fração de gordura por RM quantitativa poderia preencher essa lacuna.

Pesquisadores do Hospital Universitario 12 de Octubre, em Madri, recrutaram 49 adultos (média de idade na RM: 50,0 ± 12,3 anos; média de idade no início dos sintomas: 26,3 ± 15,1 anos; duração mediana da doença: 23 anos) com miopatia mitocondrial primária (PMM) confirmada geneticamente. Os subgrupos genéticos incluíam: deleções únicas em grande escala do mtDNA (n=19), mutações pontuais no mtDNA (n=10), variantes em POLG (n=8), variantes em TK2 (n=8) e variantes em TWNK (n=4). Os fenótipos clínicos foram classificados como intolerância ao exercício sem fraqueza evidente (n=7), oftalmoplegia externa progressiva (OEP; n=16) isolada, OEP-plus (n=16) e miopatia progressiva (n=8). Todos os participantes foram submetidos a RM padronizada de membros inferiores em sistema de 1,5 Tesla, incluindo sequências convencionais ponderadas em T1 e uma aquisição de fração de gordura 3D mDIXON-QUANT com 6 ecos. Radiologistas delimitaram manualmente regiões de interesse em 15 músculos da cintura pélvica e da coxa em três níveis anatômicos, e uma pontuação somada de fração de gordura (FF sum) foi calculada para todos os músculos.

Os músculos mais afetados pela PDFF mediana foram: tensor da fáscia lata (31%), glúteo máximo (30%), sartório (25%) e grácil (20%) — um padrão predominantemente proximal e posterior, consistente com a distribuição miopática conhecida na PMM. A FF sum apresentou correlação forte e inversa com o escore de força muscular pelo MRC (r = −0,567, p < 0,0001) e com a Avaliação Ambulatorial North Star (r = −0,731, p < 0,0001), correlação positiva com o tempo no teste de corrida de 100 metros (r = 0,629, p < 0,0001) e correlação inversa com a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (r = −0,311, p = 0,0476). Um achado particularmente notável foi a forte correlação inversa com a creatinina sérica (r = −0,715, p < 0,0001), refletindo o fato de que maior substituição de músculo por gordura resulta em menor massa muscular funcional disponível para gerar creatinina. Em contraste, nem a CK nem o GDF-15 apresentaram correlação significativa com a FF sum, sugerindo que a PDFF captura uma dimensão da carga da doença que os marcadores circulantes não detectam.

Entre os genótipos, a deficiência de TK2 produziu a maior substituição gordurosa, com envolvimento especialmente grave no glúteo máximo e no grácil (p < 0,001 vs. outros genótipos). Entre os fenótipos, a miopatia progressiva apresentou a maior infiltração gordurosa geral (p < 0,001 vs. outros fenótipos), enquanto a intolerância ao exercício — frequentemente considerada um fenótipo leve — exibiu fração de gordura mais elevada do que a OEP isolada (p = 0,033), indicando envolvimento muscular estrutural subclínico que o exame clínico isolado pode subestimar. A pontuação visual semi-quantitativa de Mercuri apresentou boa concordância com os rankings da PDFF, validando a abordagem quantitativa em relação a um padrão-ouro estabelecido.

Esses achados têm implicações diretas para o desenho de ensaios clínicos em doenças mitocondriais. Com a deficiência de TK2 já dispondo de uma terapia aprovada (suplementação com desoxinucleosídeos) e diversos medicamentos em investigação para outros subtipos de PMM em desenvolvimento, há necessidade urgente de um biomarcador de imagem sensível, reprodutível e capaz de discriminar entre genótipos. A PDFF satisfaz muitos desses requisitos: é independente dos parâmetros do equipamento de RM, altamente reprodutível entre diferentes centros e capaz de detectar a substituição gordurosa antes do declínio funcional evidente. Os autores reconhecem que este estudo transversal não permite estabelecer a sensibilidade a mudanças longitudinais, e dados prospectivos de história natural são necessários antes que a PDFF possa ser formalmente validada como desfecho em ensaios clínicos.