Bactéria bucal Neisseria flavescens é associada à desaceleração do envelhecimento em animais e humanos

As taxas de envelhecimento variam muito entre pessoas da mesma idade cronológica, o que sugere que o envelhecimento biológico pode ser modificado. O microbioma intestinal é um regulador conhecido da expectativa de vida saudável, mas a cavidade oral, o segundo maior habitat microbiano do corpo, recebeu pouca atenção como fator do envelhecimento sistêmico. Este estudo investiga se bactérias orais específicas retardam o envelhecimento e se um pipeline de descoberta orientado por IA consegue encontrá-las e depois ser testado em organismos vivos.

A equipe sequenciou metagenomas da saburra lingual de uma coorte de Jidong, na China: 194 amostras utilizáveis de 2018 e 478 de 2019. O grupo de 2019 foi enriquecido com indivíduos de envelhecimento rápido e lento, conforme avaliado por relógios de envelhecimento facial 3D. O plasma foi analisado por NMR, resultando em 346 metabólitos. Usando seu modelo multimodal generativo AURORA, os autores construíram relógios de envelhecimento para cada tipo de dado e quantificaram a taxa de envelhecimento como cAgeDiff, em que valores negativos significam envelhecimento mais lento. As características do microbioma e do metaboloma orais se correlacionaram mais fortemente com a idade biológica do que com a idade cronológica.

Neisseria flavescens (Nf) apresentou associações negativas com o cAgeDiff em quase todas as modalidades de relógio. Os indivíduos de envelhecimento lento tinham menor riqueza de espécies, com dominância estável de Nf, enquanto os de envelhecimento rápido tinham maior entropia de Shannon (P = 3,63 × 10^-18; 133 por grupo) e uma rede de coocorrência mais desordenada. A abundância de Nf era acentuadamente menor em fumantes e discretamente menor com maior tempo de escovação dos dentes, mas não estava claramente ligada a renda ou dieta. A perturbação in silico classificou então 90 características que alteraram o cAgeDiff. Nf e Megasphaera micronuciformis foram as principais espécies que o reduziram, sem diferença entre os sexos (P = 0,19). Aumentos simulados de Nf previram menores níveis de gamma-glutamyl transferase, fosfatase alcalina, triglicerídeos e IMC, maiores níveis de HDL e ApoA, e menor risco de esteatose hepática e hiperlipidemia. Em dados independentes do Human Microbiome Project (87 amostras pareadas de intestino e boca), Nf teve o maior efeito na redução da idade do microbioma intestinal. Também enriqueceu Akkermansia muciniphila e reduziu uma assinatura de "intestino não saudável" (NES = -1,62, P = 0,017).

Os autores isolaram duas cepas de Nf com genoma completo, a11 e e5, das línguas de voluntários saudáveis. RNA-seq e espectrometria de massas confirmaram a ativação das vias de triptofano, biotina e vitamina B6. Os sobrenadantes de cultura tinham mais triptofano, ácido indol-3-acético (IAA) e vitamina B6 do que os controles de E. coli OP50 (IAA P = 3,2 × 10^-6 e 1,0 × 10^-7; n = 3 culturas).

Em C. elegans, Nf vivo aumentou a expectativa de vida média em 39,35% (a11) e 26,2% (e5). No dia 15, o vazamento intestinal caiu de 41,6% com OP50 para 15,8% com a11 (P < 0,05), enquanto e5 (25%) não foi significativo (P = 0,15). A mobilidade melhorou nos dias 10 e 12. Os vermes tratados eram maiores, o que argumenta contra a restrição alimentar como causa. Ambas as cepas reverteram a expressão gênica relacionada à idade (PCC -0,637 e -0,502). Vermes sem o receptor de IAA, AHR-1, perderam apenas parte do benefício sobre a barreira, o que implica que outros metabólitos contribuem. Nf morto por calor manteve cerca de metade do efeito sobre a expectativa de vida. Em camundongos machos de 20 meses (n = 6 por grupo), 10 semanas de Nf morto por calor na água potável reduziram os triglicerídeos séricos com a11. Também restauraram parcialmente A. muciniphila e Bifidobacterium pseudolongum e reverteram parcialmente alterações gênicas hepáticas relacionadas à idade. O peso corporal não mudou.

Ressalvas importantes se aplicam. Os achados em humanos são observacionais e as alegações de causalidade se baseiam em simulação por IA. Os experimentos em animais usaram grupos pequenos, apenas camundongos machos e bactérias mortas por calor, e a reversão nos camundongos foi parcial. Não existe ensaio de intervenção em humanos.