A falha mitocondrial pode ser o elo oculto entre Alzheimer, Parkinson, ELA e outras doenças

As doenças neurodegenerativas estão entre os problemas de saúde pública que mais crescem no mundo. A doença de Alzheimer (DA) afeta mais de 55 milhões de pessoas, a doença de Parkinson (DP) mais de 8,5 milhões e a esclerose múltipla (EM) cerca de 2,8 milhões, mas os tratamentos modificadores da doença continuam escassos. Esta revisão narrativa defende que a disfunção mitocondrial secundária é um ponto de convergência entre essas condições. Ela é uma consequência a jusante de agregados proteicos ou de inflamação, e se distingue dos distúrbios primários do DNA mitocondrial, como MELAS e MERRF.

Os autores explicam por que os neurônios são tão vulneráveis. Eles são pós-mitóticos, de modo que organelas danificadas não podem ser diluídas pela divisão celular. Têm demandas energéticas muito altas para os potenciais de ação, o ciclo das vesículas sinápticas e o transporte axonal. Seus longos axônios separam as sinapses do soma, onde fica a maior parte da maquinaria de controle de qualidade, e suas reservas antioxidantes são limitadas. As mitocôndrias fornecem ATP por meio da fosforilação oxidativa. Também sintetizam glutamato, GABA e aminoácidos, tamponam o cálcio, controlam as espécies reativas de oxigênio (ERO) e regulam a apoptose por meio da liberação de citocromo c.

Na DP, na DA, na doença de Huntington (DH) e na ELA, proteínas mal enoveladas (α-sinucleína, amiloide-β, tau hiperfosforilada, huntingtina mutante, TDP-43, FUS) interagem diretamente com subunidades da cadeia respiratória ou com fatores de montagem. A huntingtina mutante também reprime a transcrição de genes mitocondriais conduzida pelo PGC-1α. O acúmulo de deleções no mtDNA reduz ainda mais as subunidades respiratórias. Aβ oligomérico e α-sinucleína superativam os receptores de IP3 nas membranas associadas às mitocôndrias (MAMs), provocando transferência excessiva de cálcio do retículo endoplasmático para a mitocôndria. A perda do controle exercido por MICU1-MICU2 permite então a captação desregulada, abrindo o poro de permeabilidade dependente de ciclofilina D e desencadeando a apoptose. Os autores ressaltam que esse dano aparece primeiro nos axônios distais e se propaga de forma retrógrada, antes que o corpo celular morra.

A revisão reúne diferenças quantitativas de ERO. As ERO aumentam cerca de 2,5 a 3 vezes nos neurônios dopaminérgicos da substância negra na DP (impulsionadas pela deficiência do complexo I), 1,8 a 2,8 vezes nos neurônios do hipocampo na DA e aproximadamente 2 vezes nos neurônios motores da medula espinhal na ELA. Na EM, a explosão de ERO é em grande parte extrínseca, proveniente da micróglia ativada por meio das enzimas NOX. As enzimas antioxidantes (SOD2, catalase, GPx) são induzidas precocemente como compensação. Em estágios mais avançados da doença, a modificação oxidativa as inativa, e cérebros de DA e DP examinados post-mortem mostram atividade significativamente reduzida. O resultado é um ciclo de retroalimentação positiva de dano ao mtDNA, aos lipídios e às proteínas.

Na DP, a α-sinucleína patológica, oligomérica e fibrilar, liga-se a proteínas da membrana externa, como VDAC e TOM20. Isso permeabiliza as membranas, inibe o complexo I e bloqueia a mitofagia dependente de PINK1/Parkin. A α-sinucleína monomérica fisiológica não faz isso. O resumo prossegue abordando lesões específicas de cada doença na DA, na DH, na EM e na ELA. Também trata de mecanismos emergentes (mitocitose, disfunção das aminoacil-tRNA sintetases mitocondriais, ruptura das MAMs). As estratégias terapêuticas listadas são reguladores de pequenas moléculas, ativadores de mitofagia, promotores de biogênese, edição gênica e transplante mitocondrial.

As principais ressalvas são translacionais. Os fármacos candidatos muitas vezes penetram mal a barreira hematoencefálica. A janela terapêutica após o início dos sintomas é estreita. A heterogeneidade das doenças dificulta uma abordagem precisa. Trata-se de uma revisão narrativa, e não sistemática, portanto a seleção dos estudos e a ponderação das evidências não são padronizadas formalmente. Grande parte das evidências de apoio é pré-clínica ou post-mortem, e o texto fornecido termina no meio da seção sobre DP, portanto os detalhes das seções posteriores não são abordados aqui.