A ativação microglial libera o poder do amiloide de induzir reatividade astrocitária na doença de Alzheimer

O amiloide-β e a tau definem a doença de Alzheimer do ponto de vista biológico, mas não explicam totalmente quem apresenta declínio clínico. A neuroinflamação, impulsionada pela micróglia e pelos astrócitos, é cada vez mais vista como um importante modificador. Estudos em animais mostram que a micróglia ativada pode levar os astrócitos a um estado reativo, mas não estava claro se isso acontece em pessoas vivas nem se altera a forma como o amiloide afeta os astrócitos.

Os pesquisadores analisaram 101 adultos com 50 anos ou mais da coorte TRIAD (62 sem comprometimento cognitivo, 26 com comprometimento cognitivo leve e 13 com demência por DA). Todos realizaram PET para amiloide ([18F]AZD4694), para ativação microglial por meio da TSPO ([11C]PBR28) e dosagem de GFAP plasmática como marcador de reatividade astrocitária. Apenas indivíduos com ligação TSPO de alta afinidade geneticamente determinada foram incluídos, para reduzir o ruído das imagens. A p-tau217 plasmática e o PET de tau ([18F]MK-6240) também foram medidos. Uma amostra secundária de 251 pessoas da TRIAD e do WRAP utilizou o sTREM2 no líquido cefalorraquidiano (LCR) como segundo marcador microglial. As análises usaram regressão com termos de interação, mapeamento por regiões, comparação com a expressão gênica de TSPO no Allen Human Brain Atlas e modelagem de equações estruturais.

O PET de amiloide esteve positivamente associado à GFAP plasmática em pessoas com ativação microglial (β = 0,618, P < 0,001), mas não naquelas sem ativação (β = 0,185, P = 0,247), com interação significativa (P = 0,004). Uma interação contínua Aβ × TSPO concordou com esse resultado (P = 0,002). O efeito apareceu nos córtices frontal, parietal, temporal e cingulado, e as regiões com os efeitos mais fortes se sobrepuseram de forma modesta às de maior expressão de mRNA de TSPO (r = 0,253). A amostra com sTREM2 no LCR replicou o achado: as associações entre amiloide e GFAP foram mais fortes quando o sTREM2 estava elevado (β = 0,024 vs 0,009). O sexo modificou o resultado do sTREM2, mas não o da TSPO, em análises exploratórias.

A GFAP também esteve associada à p-tau217 plasmática e ao PET de tau cortical apenas em indivíduos com ativação microglial. Nos modelos estruturais, a GFAP mediou parcialmente o efeito do amiloide sobre a p-tau217, que esteve ligada aos emaranhados de tau e, depois, ao comprometimento cognitivo, explicando 76% da variância cognitiva, com bom ajuste. Em pessoas sem ativação microglial, o amiloide se relacionou com a tau, mas não com a cognição, e o ajuste do modelo foi ruim.

Esses resultados sugerem que a ativação microglial é um fator de controle ("gating") para a reatividade astrocitária induzida pelo amiloide e suas consequências posteriores sobre a tau, o que apoia estratégias voltadas para a glia. As ressalvas incluem o desenho transversal, coortes de voluntários sujeitas a autosseleção, a especificidade celular imperfeita da TSPO, a incerteza sobre o que o sinal da TSPO representa e biomarcadores que não conseguem captar toda a gama de estados gliais.