Usuários de metformina com diabetes tipo 2 precisam de menos cirurgias de descompressão nervosa, aponta grande estudo de coorte

O diabetes tipo 2 é um fator de risco estabelecido para neuropatias compressivas, como a síndrome do túnel do carpo e a neuropatia ulnar no cotovelo. Também aumenta a probabilidade de complicações cirúrgicas e de reoperações. A metformina, o medicamento de primeira linha mais usado no diabetes e um dos principais candidatos a geroprotetor, apresenta efeitos neuroprotetores em estudos pré-clínicos, incluindo autofagia impulsionada por AMPK, redução da neuroinflamação e regeneração axonal. Nenhum estudo havia testado se ela altera a carga real da compressão nervosa ou das falhas cirúrgicas, o que é relevante para preservar a função da mão ao longo do envelhecimento.

Os autores usaram a rede federada de prontuários eletrônicos TriNetX para identificar adultos com diabetes tipo 2 diagnosticado entre 2007 e 2020, com até cinco anos de acompanhamento. A exposição à metformina foi definida como pelo menos 10 prescrições em cinco anos; os controles não tinham nenhuma. Pacientes com doença renal avançada foram excluídos. O pareamento por escore de propensão 1:1 equilibrou idade, sexo, raça, IMC, HbA1c, neuropatia diabética, doença renal, tabagismo e uso concomitante de outros medicamentos para diabetes. Os desfechos primários foram novos diagnósticos de neuropatia compressiva e cirurgia de descompressão nervosa. Uma coorte unilateral separada avaliou a revisão ipsilateral de 30 dias a 5 anos após a liberação do túnel do carpo ou do túnel cubital.

A análise primária incluiu 260.823 pares pareados. Os usuários de metformina tiveram menores taxas de cirurgia de descompressão nervosa (0,60% vs 0,72%; OR 0,831; IC de 95% 0,776–0,889; P<0,001) e de diagnósticos de neuropatia compressiva (2,78% vs 3,05%; OR 0,909; 0,879–0,941). Os resultados foram consistentes na direção para a liberação do túnel do carpo (OR 0,844) e para a liberação do túnel cubital (OR 0,817). Os diagnósticos de síndrome do túnel do carpo e de síndrome do túnel cubital também foram menores (ORs 0,903 e 0,919).

Quatro análises de sensibilidade pré-especificadas examinaram o uso concomitante de outros medicamentos. Sem insulina (153.342 pares), a associação com a cirurgia se fortaleceu (OR 0,727; 0,662–0,799). Com insulina nos dois grupos (55.160 pares), ela se atenuou até perder a significância (OR 0,948; P=0,410), embora a associação com o diagnóstico tenha persistido (OR 0,924). Um padrão semelhante apareceu com inibidores de SGLT2 e agonistas de GLP-1: mais forte sem eles (OR 0,803) e atenuado com eles (OR 0,874; P=0,023). Os autores sugerem que efeitos sobrepostos na autofagia, ou doença mais avançada em pacientes tratados com insulina, podem explicar isso.

Entre 2.746 pares pareados com síndrome unilateral do túnel do carpo ou do túnel cubital que foram operados, a revisão ipsilateral foi menos frequente nos usuários de metformina (3,0% vs 4,2%; OR combinado 0,711; 0,533–0,950; P=0,021; I²=0%). O efeito foi impulsionado pela liberação do túnel do carpo (2,8% vs 4,2%; OR 0,653; P=0,017); a liberação do túnel cubital não foi significativa (OR 0,848; P=0,521). Os usuários de metformina também apresentaram vitamina B12 mais baixa (média de 646,4 vs 707,4 pg/mL; P<0,001), o que é consistente com exposição prolongada e sugere que qualquer benefício real pode estar subestimado.

O desenho do estudo não permite estabelecer causalidade. Viés de indicação, viés de tempo imortal decorrente da exigência de 10 prescrições, fatores não medidos como técnica cirúrgica e gravidade dos sintomas, e dados ausentes sobre lateralidade limitam a interpretação. Nenhuma correção para comparações múltiplas foi aplicada, de modo que os resultados estratificados por medicamento servem apenas para gerar hipóteses. Os autores afirmam que esses dados não justificam prescrever metformina exclusivamente para evitar cirurgia nervosa, mas que a continuação da terapia pode oferecer neuroproteção além do controle glicêmico. São necessários estudos prospectivos com dados de condução nervosa e adesão verificada.