Metformina Age Contra o Câncer de Mama por Meio das Vias de Insulina e Metabolismo Tumoral

O câncer de mama continua sendo a neoplasia maligna mais comumente diagnosticada em mulheres no mundo, e a desregulação metabólica — particularmente a hiperinsulinemia e a resistência à insulina — é cada vez mais reconhecida como um fator impulsionador do crescimento e da progressão tumoral. Esta revisão narrativa de 2025, realizada por Alim e Akalanka e publicada na Breast Cancer Research, examina criticamente o potencial anticancerígeno da metformina e seus derivados biguanidas, situando seus mecanismos tanto em contextos metabólicos sistêmicos quanto intrínsecos ao tumor.

Os dados epidemiológicos são convincentes: pacientes diabéticas tratadas com metformina apresentam risco até 24% menor de desenvolver câncer de mama em análises ajustadas pelo IMC, e redução de até 56% com uso prolongado em determinadas populações. Uma metanálise com mais de 5.000 pacientes identificou associação da metformina com redução de 47% na mortalidade por todas as causas (HR 0,53) e melhora de 65% na sobrevida global após ajuste para o status do receptor hormonal. Taxas de sobrevida em cinco anos de 91,9% versus 59,1% em usuárias sem metformina foram relatadas em coortes prospectivas de pacientes diabéticas. No entanto, os autores alertam que esses números expressivos emergem principalmente de populações diabéticas e delineamentos prospectivos, ao passo que dados de coortes retrospectivas e não diabéticas apresentam associações mais fracas ou nulas.

Do ponto de vista mecanístico, a metformina atua em dois níveis. Sistemicamente, suprime a gliconeogênese hepática e aumenta a sensibilidade periférica à insulina, reduzindo a insulina circulante e o IGF-1 e, consequentemente, diminuindo a sinalização mitogênica e antiapoptótica nas células epiteliais mamárias. No nível tumoral, a metformina inibe o complexo I mitocondrial, elevando a razão AMP/ATP e ativando o AMPK, que por sua vez inibe a via mTOR, perturba o metabolismo aeróbico e induz a apoptose por meio de estresse metabólico. A captação celular depende criticamente do transportador de cátion orgânico 1 (OCT1), que é superexpresso em células malignas e células-tronco do câncer de mama, conferindo certo grau de seletividade tumoral.

Os derivados da metformina — incluindo fenformina, buformina, análogos sulfonamídicos, complexos metálicos de base de Schiff e formulações conjugadas em nanoplataformas — ampliam ainda mais esses mecanismos. A fenformina demonstra potência in vitro e in vivo superior, particularmente em modelos triplo-negativos e HER2-positivos, ao inibir de forma mais agressiva o metabolismo mitocondrial. Novas biguanidas sintéticas induzem parada do ciclo celular nas fases G0/G1 e G2/M e inibem a migração de células cancerígenas. Formulações mais recentes que utilizam nanocarreadores e estratégias de pró-fármaco visam superar a biodisponibilidade tumoral limitada da metformina. Interações de letalidade sintética foram observadas quando derivados de biguanidas são combinados com inibidores de Src, inibidores da oxidação de ácidos graxos ou inibidores de PARP em tumores com deficiência de recombinação homóloga.

Apesar desses achados promissores, a revisão destaca lacunas críticas. O uso clínico da fenformina é limitado pelo risco de acidose lática. Grandes ensaios clínicos randomizados — incluindo aqueles em pacientes com câncer de mama não diabéticas — produziram resultados inconsistentes, e a tradução da eficácia pré-clínica em benefício oncológico significativo permanece incerta. Estratégias baseadas em biomarcadores para identificar quais pacientes responderão ao tratamento (por exemplo, com base na expressão de OCT1, nos níveis basais de insulina ou no fenótipo metabólico do tumor) são urgentemente necessárias. Os autores concluem que a metformina e seus derivados apresentam promessa genuína como terapias metabólicas de precisão no câncer de mama, mas ensaios rigorosos de fase inicial orientados por biomarcadores e regimes de combinação otimizados constituem os próximos passos essenciais.