Metformina Associada à Azacitidina Suprime Sinergicamente o Crescimento de Células de Câncer de Mama

O câncer de mama continua sendo a malignidade mais comum em mulheres, e o câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é seu subtipo mais agressivo, caracterizado pela ausência dos receptores de estrogênio, progesterona e HER2. Como o TNBC responde mal às terapias direcionadas a hormônios, identificar novas combinações de medicamentos é uma prioridade clínica. Este estudo adotou uma abordagem integrada — partindo da genômica computacional e chegando à validação laboratorial — para avaliar se metformina e azacitidina poderiam atuar em conjunto contra o TNBC.

Os pesquisadores exploraram o conjunto de dados GSE45827 do GEO, que inclui perfis de expressão gênica de 140 amostras de tumores mamários abrangendo todos os principais subtipos, além de 11 controles normais. Utilizando o GEO2R, identificaram 173 genes diferencialmente expressos (84 superexpressos e 89 subexpressos no câncer em comparação ao tecido normal). Redes de interação proteína-proteína (PPI) foram construídas com o STITCH e visualizadas no Cytoscape com o plugin de agrupamento MCODE, culminando na identificação de 49 genes hub altamente conectados. A comparação cruzada com o GTEx (expressão tecidual), o TNMPlot (expressão em tecido normal, tumoral e metastático em aproximadamente 57.000 amostras) e dados de sobrevida de Kaplan-Meier reduziu o foco a três genes: *CCND1* (ciclina D1, um regulador do ciclo celular), *ELAVL1* (uma proteína de ligação ao RNA que promove a estabilidade de mRNAs de oncogenes) e *EIF4EBP1* (um repressor traducional na via mTOR cuja desregulação favorece o câncer). Os três apresentaram expressão elevada em tecido tumoral e metastático em relação ao tecido normal e foram associados a pior sobrevida dos pacientes.

A predição de alvos pelo Way2Drug confirmou que tanto a metformina quanto a azacitidina interagem com alvos moleculares relevantes para essas vias gênicas. In vitro, ensaios MTT em células MDA-MB-231 demonstraram reduções dose-dependentes na viabilidade celular para ambos os medicamentos ao longo de 48 horas. A análise por isobolograma — padrão-ouro para quantificação de interações medicamentosas — confirmou forte sinergia quando os dois agentes foram combinados, ou seja, a combinação promoveu maior eliminação de células tumorais do que cada medicamento isoladamente em doses totais equivalentes. Ensaios de cicatrização de ferida (scratch) demonstraram que a combinação dos medicamentos inibiu significativamente a migração das células de TNBC em comparação a cada agente isolado — um achado relevante, dado que a metástase é a principal causa de mortalidade por câncer de mama. A qPCR em tempo real revelou que a combinação reduziu a expressão de *CCND1* e *ELAVL1* e modulou *EIF4EBP1*, resultados consistentes com redução da progressão do ciclo celular, desestabilização de mRNAs oncogênicos e alteração do controle traducional.

Do ponto de vista mecanístico, os autores propõem que as ações da metformina — ativação do AMPK e inibição do mTOR — complementam os efeitos de desmetilação epigenética da azacitidina, criando em conjunto uma supressão coordenada de múltiplas vias mantenedoras do câncer. A metformina pode resensibilizar as células à reprogramação epigenética ao alterar a sinalização metabólica, enquanto a azacitidina reativa genes supressores de tumor silenciados — uma combinação potencialmente poderosa.

Esses achados são preliminares, mas promissores. Os dados de sinergia justificam investigações adicionais em modelos animais e, futuramente, em ensaios clínicos, especialmente considerando que ambos os medicamentos já possuem aprovação FDA e perfis de segurança bem estabelecidos.