A Metformina Interrompe o Envelhecimento Renal no Diabetes ao Atuar na Via FABP4/*FOXO1*

A nefropatia diabética (ND) é a principal causa de doença renal crônica (DRC) e acelera o envelhecimento renal por meio de um ciclo de inflamação induzida por hiperglicemia, estresse oxidativo e lipotoxicidade. A senescência celular — a interrupção irreversível da divisão celular — é cada vez mais reconhecida como um fator central desse dano, mediada em parte pelos fenótipos secretores associados à senescência (SASPs), que amplificam a inflamação local. Apesar do papel estabelecido da metformina como agente antidiabético de primeira linha e das evidências crescentes de suas propriedades anti-envelhecimento mais amplas, provenientes de estudos como MILES e o estudo TAME em andamento, as vias moleculares precisas pelas quais ela poderia proteger o rim diabético da senescência prematura permaneciam obscuras. Este estudo é o primeiro a examinar o eixo FABP4/FOXO1 em um modelo de ND no contexto do tratamento com metformina.

Trinta e dois ratos Wistar machos foram randomizados em quatro grupos: controle com solução salina normal, metformina isolada (200 mg/kg/dia), diabético (diabetes tipo 2 induzida por cinco injeções semanais de baixa dose de estreptozotocina de 30 mg/kg por via intraperitoneal combinadas com dieta hiperlipídica) e diabético mais metformina. O tratamento durou 10 semanas. Os pesquisadores mediram glicose sérica, creatinina, ureia, nitrogênio ureico no sangue (BUN), um painel lipídico completo, citocinas inflamatórias (IL-6, TNF-α, IL-10), as enzimas metabólicas succinato desidrogenase (SDH) e ATP-citrato liase (ACLY), e o marcador de senescência P16INK4a. A expressão renal de FABP4 e FOXO1 foi quantificada por imunoensaio, a infiltração de macrófagos e a polarização M1/M2 foram avaliadas por imuno-histoquímica, e a arquitetura renal foi avaliada histologicamente.

Os ratos diabéticos apresentaram deterioração metabólica acentuada: glicemia, creatinina sérica, ureia e BUN estavam todos significativamente elevados em relação aos controles (p < 0,001), e a razão entre o peso do rim e o peso corporal — um índice de hipertrofia renal — estava substancialmente aumentada (p < 0,001). O colesterol total e os triglicerídeos aumentaram, enquanto o HDL diminuiu nos animais diabéticos (p < 0,001 e p < 0,05, respectivamente). As citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α estavam significativamente elevadas, ao passo que a IL-10 anti-inflamatória estava suprimida. O tratamento com metformina reverteu todos esses parâmetros de forma significativa (p < 0,001 para a maioria dos desfechos), normalizou a razão rim/peso corporal e melhorou a arquitetura histológica dos glomérulos e túbulos.

No nível molecular, o grupo diabético apresentou expressão significativamente elevada de FABP4 e FOXO1, ambas substancialmente reduzidas pela metformina (p < 0,001). O marcador de senescência P16INK4a, um inibidor de quinase dependente de ciclina e readout estabelecido do envelhecimento celular, estava acentuadamente elevado nos rins diabéticos e significativamente reduzido após o tratamento com metformina. A atividade da SDH — uma enzima do complexo mitocondrial II fundamental para a produção oxidativa de energia — estava suprimida na ND e restaurada pela metformina, enquanto a ACLY — que conecta o metabolismo da glicose à síntese de lipídios e à sinalização inflamatória — estava elevada na ND e reduzida pelo tratamento com metformina. Em conjunto, essas alterações sugerem que a metformina coordena uma ampla reprogramação imunometabólica do rim doente.

A análise de macrófagos revelou que os rins diabéticos estavam densamente infiltrados por macrófagos M1 pró-inflamatórios e apresentavam polarização M2 (reparadora) reduzida. A metformina reduziu significativamente a infiltração total de macrófagos e promoveu uma mudança de M1 para M2, consistente com os dados de citocinas. Os autores propõem que a metformina suprime a atividade transcricional de FOXO1, o que, por sua vez, reduz a expressão de FABP4 nos macrófagos, atenuando a sinalização inflamatória mediada por lipídios, a produção de SASP e a indução downstream de senescência. Esse eixo FABP4/FOXO1 havia sido descrito anteriormente em modelos de aterosclerose, mas não havia sido caracterizado na ND — representando a principal novidade mecanicista do estudo. Os autores concluem que a metformina funciona como um agente imunometabólico e anti-senescência prototípico no rim diabético, com potenciais implicações translacionais para estratégias de desenvolvimento de medicamentos senolíticos direcionados à ND.