Metformina para Pré-diabetes em Mulheres na Perimenopausa: O Que as Evidências Mostram

A prevalência do pré-diabetes mais que dobrou ao longo de duas décadas, com a tolerância à glicose prejudicada afetando 9,1% da população global em 2021 e com projeção de atingir 10% até 2045. As mulheres apresentam taxas mais elevadas tanto de tolerância à glicose prejudicada quanto de glicemia de jejum prejudicada em comparação aos homens, e a prevalência de diabetes em mulheres supera a dos homens a partir da faixa etária de 70 a 74 anos — um padrão provavelmente impulsionado pela perda dos hormônios sexuais protetores durante e após a menopausa. Apesar desse ônus, as pesquisas voltadas especificamente para o manejo do pré-diabetes em mulheres perimenopáusicas ainda são escassas.

Esta revisão narrativa de pesquisadores da Universidade Nacional de Singapura e do Hospital Nacional da Universidade de Taiwan abrange quatro domínios: epidemiologia, farmacologia, prática clínica e perspectivas futuras. Os mecanismos da metformina são revisados em profundidade, incluindo a ativação do AMPK em hepatócitos e células intestinais, a supressão da gliconeogênese via inibição da PKA, o aumento da expressão do GLUT-4, a elevação do GLP-1, a modulação do microbioma intestinal (com aumento de <em>Akkermansia muciniphila</em> e <em>Lactobacillus</em>) e a produção do metabólito supressor de apetite N-lactoil-fenilalanina. O fármaco não é metabolizado e é excretado inalterado na urina, com meia-vida de aproximadamente 5 horas.

Uma descoberta central é que a eficácia da metformina parece diferir conforme o status menopausal. Mulheres na pré-menopausa podem se beneficiar mais, em parte porque o próprio estradiol ativa o AMPK no músculo esquelético — a mesma via ativada pela metformina —, sugerindo efeitos sinérgicos que diminuem após a menopausa. Diferenças sexo-específicas na composição do microbioma intestinal, na distribuição da gordura corporal e nos perfis de marcadores inflamatórios modulam ainda mais a resposta à metformina. O Diabetes Prevention Program (DPP) e o estudo CODYCE são citados como evidências de referência que sustentam o uso da metformina no pré-diabetes, especialmente em indivíduos de alto risco nos quais as mudanças no estilo de vida isoladamente são insuficientes.

Além do controle glicêmico, a revisão destaca os papéis emergentes da metformina relevantes para mulheres perimenopáusicas: redução da testosterona na SOP, atenuação da inflamação no tecido mamário, oferta de uma alternativa endometrial à terapia com progesterona e modulação dos eixos hipotálamo-hipófise-ovariano (HPO) e hipotálamo-hipófise-tireoide (HPT). Esses efeitos pleiotrópicos sugerem que o fármaco pode abordar simultaneamente múltiplas comorbidades da menopausa. Agentes mais recentes, como a tirzepatida, são reconhecidos como alternativas emergentes, mas o perfil de segurança consolidado da metformina, seu baixo custo e a amplitude de seus benefícios mantêm sua relevância clínica.

Os autores concluem que ECRs dedicados a mulheres perimenopáusicas e pós-menopáusicas são urgentemente necessários para determinar a dose ideal, o momento de início em relação ao estágio menopausal e as estratégias de combinação com intervenções no estilo de vida. Compreender como o declínio do estrogênio altera a farmacodinâmica da metformina poderia abrir caminho para protocolos de tratamento mais personalizados para uma população com risco de DM2 em rápida ascensão.