O Estresse Mental Reduz o FGF21 em Pessoas Saudáveis, mas o Eleva em Pessoas com Doenças Mitocondriais

FGF21 é um hormônio metabólico mais conhecido como biomarcador de jejum e de defeitos na fosforilação oxidativa mitocondrial (OxPhos). O FGF21 circulante está cronicamente elevado em doenças mitocondriais (MitoD) e em modelos animais de estresse crônico, mas se o estresse psicossocial agudo — sem esforço físico — regula agudamente o FGF21 em humanos era algo desconhecido. Este estudo aborda essa lacuna com um desenho experimental rigorosamente controlado.

O estudo Mitochondrial Stress, Brain Imaging and Epigenetics (MiSBIE) recrutou 70 controles saudáveis e 40 pacientes com MitoD (15 com deleções em grande escala do mtDNA; 25 com a variante m.3243A>G, incluindo 5 com MELAS). Todos os participantes foram submetidos a uma versão modificada do Trier Social Stress Test (TSST) — uma tarefa de discurso público de 5 minutos — por volta de 13h, após um almoço padronizado. O FGF21 sérico foi medido em 8 momentos, abrangendo −5 a +120 minutos em relação ao início do estressor, juntamente com cortisol, cortisona, DHEA, testosterona, norepinefrina, epinefrina, dopamina e serotonina.

A principal descoberta é uma notável resposta bidirecional do FGF21 ao estresse psicossocial agudo. Nos controles saudáveis, o FGF21 caiu em média 20% (Δ −13 pg/mL, tamanho de efeito g=0,75) em 20 minutos, recuperando-se aos 90 minutos. Nos pacientes com MitoD, o FGF21 aumentou 32% (Δ +181 pg/mL, g=1,17), atingindo o pico aos 90 minutos. Essa divergência foi consistente em todos os subgrupos de MitoD e foi moderada pelo status de OxPhos em modelos de efeitos mistos. Importantemente, o FGF21 no pico de estresse apresentou correlação mais forte com a gravidade clínica da doença (|rs|=0,66–0,71) do que o FGF21 em jejum, sugerindo que as alterações de FGF21 induzidas pelo estresse carregam informações clinicamente relevantes além das medições basais.

Os padrões de co-ativação neuroendócrina distinguiram ainda mais os grupos. Os controles apresentaram correlações fracas ou negativas entre FGF21 e cortisol/cortisona, enquanto os pacientes com MitoD exibiram correlações positivas de moderadas a fortes. Dopamina e serotonina foram negativamente correlacionadas com FGF21 em MitoD, mas não nos controles. Notavelmente, 30% dos controles saudáveis demonstraram reatividade positiva do FGF21 semelhante ao padrão de MitoD; esses indivíduos apresentaram maiores respostas de cortisol, menor testosterona e maior percentual de gordura corporal — sugerindo que fatores de risco metabólico modulam a resposta de estresse do FGF21 mesmo em pessoas saudáveis.

A carga psicossocial cronicamente elevada também se associou a níveis mais altos de FGF21, particularmente em pacientes com MitoD. Solidão, estresse no trabalho e baixa satisfação conjugal correlacionaram-se positivamente com o FGF21, enquanto domínio ambiental e suporte social correlacionaram-se negativamente. Esses achados foram validados em 51.818 participantes do UK Biobank: separação/divórcio conjugal (P=4,3×10⁻⁷), dificuldades financeiras (P=6,5×10⁻¹¹) e baixo engajamento social/recreativo (P=2,7×10⁻¹³) predisseram independentemente os níveis de FGF21 após ajuste para idade, sexo e IMC. Os autores propõem que mitocôndrias saudáveis amortecem os custos metabólicos do estresse (permitindo a supressão do FGF21), enquanto a OxPhos comprometida exige a upregulação compensatória do FGF21 para suprir as demandas energéticas — reposicionando o FGF21 como um sinal psicometabólico e um hormônio do estresse mental modulado pela saúde mitocondrial.