Homens e mulheres resistem à disseminação da tau na doença de Alzheimer por vias biológicas diferentes

A acumulação de beta-amiloide é necessária para a doença de Alzheimer, mas é a disseminação da tau do lobo temporal medial (LTM) para o neocórtex que acompanha mais de perto o declínio cognitivo. Os autores chamam essa transição de "caTAUstrophe". Ela não é inevitável: alguns idosos amiloide-positivos mantêm a tau neocortical baixa. As mulheres apresentam níveis mais altos de tau, acúmulo mais rápido de tau e menor resiliência cerebral à tau do que os homens. A pergunta deste estudo era se a resistência à tau neocortical é igual em mulheres e homens.

A equipe reuniu 872 adultos amiloide-positivos de três coortes: A4/LEARN (n=388), ADNI (n=412) e Harvard Aging Brain Study (n=72). Utilizou-se uma abordagem de "aprendizado inverso". Modelos separados de regressão elastic net, com 153 preditores, foram treinados apenas em pessoas que haviam passado pela caTAUstrophe (172 mulheres, 121 homens). Cada modelo previu a tau neocortical esperada para um indivíduo típico em progressão. Aplicados a 579 participantes independentes (316 mulheres, 263 homens), a resistência foi definida como a tau observada ser menor do que a esperada.

Os dois modelos diferiram de forma drástica. Apenas cinco das dez principais variáveis coincidiram. CDR global, PACC latente, idade e raça/etnia foram importantes em ambos, embora raça/etnia tenha atuado em direções opostas. O MMSE e o amiloide pesaram mais no modelo masculino, e o APOE ε4 pesou mais no modelo feminino. Comparações por bootstrap mostraram que 148 das 153 variáveis diferiram significativamente, o que corresponde a 97,7% (p ajustado por FDR <0,001), sendo 140 delas relacionadas à ressonância magnética. Em análises de sensibilidade pareadas por idade e cognição, 92,2% ainda diferiam.

Nas mulheres, piores pontuações no CDR foram associadas a menor resistência (β=−0,22, p<0,01), enquanto melhor PACC latente (β=0,26, p<0,001) e maior volume do hipocampo ajustado pelo volume intracraniano (β=0,17, p<0,05) foram associados a maior resistência. Idade, escolaridade, tau no LTM, carga de amiloide e a interação entre tau no LTM e amiloide não mostraram associação com a resistência nas mulheres.

Nos homens, CDR (β=−0,32, p<0,001), PACC latente (β=0,20, p<0,01) e volume do hipocampo (β=0,21, p<0,01) mostraram o mesmo padrão. Duas associações foram exclusivas dos homens. Maior carga de amiloide foi associada a menor resistência (β=−0,29, p<0,001), e idade mais avançada foi associada a maior resistência (β=0,15, p<0,05). Esse achado sobre a idade contraria o padrão usual de risco e precisa ser replicado antes de qualquer interpretação.

Os resultados sugerem que a biologia específica de cada sexo molda como a disseminação da tau é mantida sob controle, e que modelos que considerem o sexo podem aprimorar a predição de risco e a prevenção da doença de Alzheimer. As ressalvas importam. Os dados são observacionais, portanto trata-se de associações, e não de fatores causais. A resistência é uma estimativa derivada de modelo, e as coortes diferem quanto a traçadores, processamento e população. A maioria dos participantes era cognitivamente normal e não hispânica, e o estudo não testou intervenções de estilo de vida ou medicamentosas.