O Tratamento da MASLD Entra em uma Nova Era com Dois Medicamentos Aprovados e um Robusto Pipeline

MASLD representa uma epidemia global, afetando aproximadamente um terço dos adultos em todo o mundo e abrangendo um espectro que vai da esteatose hepática simples à esteatohepatite (MASH), fibrose avançada, cirrose e carcinoma hepatocelular. O estágio da fibrose é o principal preditor de desfechos relacionados ao fígado, enquanto as doenças cardiovasculares respondem por cerca de 40% dos óbitos nessa população — ressaltando a natureza metabólica sistêmica da doença. A modificação do estilo de vida que produz perda de peso ≥10% pode induzir regressão da fibrose em uma proporção significativa de pacientes, mas o sucesso sustentado ocorre em menos de 15% na prática real, criando uma lacuna urgente que a farmacoterapia precisa preencher.

O desenvolvimento mais relevante é o resmetirom, um agonista do receptor β do hormônio tireoidiano (THR-β) com seletividade hepática, aprovado pelo FDA em março de 2024. No ensaio pivô de fase 3 MAESTRO-NASH (MASH F1B–F3), resmetirom 100 mg diários alcançou resolução da MASH sem piora da fibrose em 29,9% versus 9,7% com placebo, e melhora ≥1 estágio na fibrose em 25,9% versus 14,2%. O medicamento também reduziu o LDL-colesterol em aproximadamente 15–20 mg/dL, proporcionando benefício cardiovascular adicional. Análises secundárias demonstraram desfechos marcadamente superiores em pacientes que alcançaram concomitantemente perda de peso ≥5%, reforçando o princípio da sinergia entre estilo de vida e farmacoterapia.

A semaglutida 2,4 mg semanais (agonista do receptor de GLP-1) recebeu aprovação em 2025 após o ensaio ESSENCE demonstrar resolução da MASH em 62,9% versus 34,3% com placebo, e melhora da fibrose em 36,8% versus 22,4%, acompanhada de perda de peso média de 10,5%. A tirzepatida (agonista dual GLP-1/GIP) proporcionou taxas de resposta histológica ainda maiores na fase 2b (resolução de MASH: 44%–62% nas diferentes doses vs. 10% com placebo; melhora da fibrose: ~51%–55%), com até 17% de perda de peso na dose de 15 mg; a fase 3 está em recrutamento. A efruxifermina (análogo de FGF21) demonstrou melhora da fibrose em 49% após 96 semanas em MASH F2–F3 e uma melhora notável de 29% mesmo em cirrose compensada (F4), uma população historicamente difícil de tratar.

Entre os agentes não incretínicos, o lanifibranor (agonista pan-PPAR) reduziu os triglicerídeos intra-hepáticos em ~50% e melhorou a sensibilidade à insulina em múltiplos tecidos; análises de biomarcadores identificaram assinaturas preditivas que poderiam viabilizar a prescrição de precisão. O denifanstat (inibidor de FASN) alcançou melhora ≥2 pontos no NAS em 38% versus 16% com placebo e melhora ≥1 estágio na fibrose em 41% versus 18%, com perfil de tolerabilidade aceitável, incluindo olho seco leve e alopecia. Os novos agonistas duais pemvidutide (GLP-1/glucagon) e survodutide (GLP-1/glucagon) também apresentaram fortes sinais histológicos precoces. As diretrizes atualizadas da AASLD e da EASL passaram a recomendar farmacoterapia para MASH F2–F3 confirmada por biópsia ou de alta probabilidade, priorizando a seleção do agente orientada pelas comorbidades e a integração com intervenção no estilo de vida.

Apesar do progresso transformador, persistem desafios críticos. A maioria dos ensaios utilizou desfechos histológicos de 52 semanas como substitutos; ainda são necessários ensaios de desfechos de longo prazo que demonstrem redução de cirrose, insuficiência hepática e mortalidade. Biomarcadores não invasivos (MRI-PDFF, rigidez hepática, painéis séricos) precisam ser validados para substituir biópsias hepáticas repetidas. Esquemas combinados que exploram mecanismos complementares estão em investigação, mas requerem avaliação cuidadosa de segurança. Questões de acesso, custo e equidade em saúde — particularmente para populações com recursos limitados — precisam ser enfrentadas à medida que essas terapias entram na prática clínica.