Proteína Trem2 de Macrófagos Protege Vasos Sanguíneos do Envelhecimento por Meio de uma Via Metabólica de IL-13

O envelhecimento vascular impulsiona a rigidez arterial, o remodelamento e, em última análise, doenças cardiovasculares, embora os mecanismos celulares e moleculares permaneçam incompletamente compreendidos. Macrófagos residentes nas paredes dos vasos sofrem senescência com a idade e podem tanto promover quanto limitar a patologia vascular, dependendo de seu estado de ativação e contexto de sinalização. Este estudo investigou o papel do receptor mieloide Trem2 nesse processo, utilizando modelos murinos de envelhecimento e biologia celular mecanicista.

O sequenciamento de RNA do tecido aórtico de camundongos selvagens com 24 meses versus 2 meses de idade identificou o Trem2 como um dos genes mais regulados positivamente em vasos envelhecidos, com expressão restrita a macrófagos por qPCR em células separadas por citometria de fluxo. A imuno-histoquímica confirmou a elevação da proteína Trem2 em cortes aórticos envelhecidos, e um modelo de remodelamento vascular induzido por angiotensina II também mostrou aumento do Trem2, sugerindo que o receptor responde amplamente ao estresse vascular.

Para testar a relevância funcional, a equipe gerou camundongos com knockout específico de Trem2 em macrófagos (T2-cKO) e os envelheceu até 24 meses. Os camundongos T2-cKO apresentaram velocidade de onda de pulso (PWV) marcadamente elevada, indicando maior rigidez arterial. Ensaios ex vivo com anéis aórticos revelaram comprometimento da contração induzida por fenilefrina e relaxamento atenuado tanto a estímulos dependentes do endotélio (acetilcolina) quanto independentes do endotélio (nitroprussiato de sódio). Histologicamente, as aortas de T2-cKO apresentaram camadas medianas mais espessas, deposição excessiva de colágeno, fibras de elastina fragmentadas e MMP9 elevado. Os marcadores contráteis α-SMA e SM22α foram regulados negativamente, enquanto os marcadores sintéticos/de remodelamento (Colágeno I, Colágeno III, MMP-2) foram regulados positivamente, indicando uma mudança fenotípica das células musculares lisas vasculares (VSMC) em direção a um estado pró-fibrótico. O perfil transcriptômico e os ensaios funcionais também mostraram inflamação vascular e estresse oxidativo amplificados nas aortas T2-cKO.

Mecanisticamente, a descoberta mais inovadora do estudo foi que a IL-13, secretada por macrófagos senescentes, atua como ligante direto do Trem2 — um receptor não clássico para essa citocina. O engajamento IL-13/Trem2 ativou a quinase Syk, que fosforilou e ativou o fator de transcrição Sp1 para regular positivamente o SLC25A51, um transportador mitocondrial de NAD⁺. A maior disponibilidade de NAD⁺ nas mitocôndrias reprogramou o metabolismo dos macrófagos em direção a uma produção elevada de alfa-cetoglutarato (α-KG). O α-KG secretado atuou então de forma parácrina nas VSMCs para manter seu fenótipo contrátil e limitar o remodelamento patológico. De forma crítica, a suplementação in vivo de α-KG em camundongos T2-cKO envelhecidos resgatou a rigidez arterial, a reatividade vascular e os marcadores histológicos de envelhecimento, validando a importância funcional dessa via.

Esses achados posicionam o eixo IL-13/Trem2/α-KG como um mecanismo endógeno de proteção vascular que se enfraquece quando o Trem2 é perdido. O trabalho levanta a possibilidade de que potencializar a atividade do Trem2 ou fornecer α-KG poderia representar estratégias terapêuticas para doenças vasculares relacionadas à idade. No entanto, o estudo foi conduzido exclusivamente em camundongos machos, e a tradução para a biologia vascular humana requer validação.