O aprendizado de máquina identifica seis genes de envelhecimento compartilhados que ligam a doença de Alzheimer e a osteoporose

A doença de Alzheimer (DA) e a osteoporose (OP) são doenças da fase tardia da vida. A incidência de DA dobra a cada cinco anos após os 65 anos, e quase metade das pessoas com 85 anos ou mais é afetada. Projeta-se que a prevalência de OP dobre entre 2010 e 2040. Trabalhos anteriores ligam as duas condições por meio da estimulação de osteoclastos pelo peptídeo beta-amiloide, da queda da osteocalcina derivada do osso, do comprometimento da sinalização Wnt/β-catenina e de citocinas inflamatórias compartilhadas, como TNF-α e IL-6. No entanto, os mecanismos moleculares compartilhados relacionados ao envelhecimento ainda não haviam sido mapeados em nível sistêmico.

Os autores combinaram quatro conjuntos de dados públicos de microarray do GEO com 2.285 genes curados relacionados ao envelhecimento, provenientes do Human Ageing Genomic Resources e do GeneCards. As coortes de DA foram GSE132903 (97 casos, 98 controles) e GSE5281 (87 casos, 74 controles). As coortes de OP foram GSE35958 (5 casos, 4 controles) e GSE7158 (12 casos, 14 controles). Cada conjunto de dados foi analisado separadamente com limma (P ajustado < 0,05, variação absoluta de log2 > 0,585), em vez de agrupado, e os resultados foram então cruzados. A análise de rede de coexpressão gênica ponderada (WGCNA) identificou módulos de genes associados às doenças.

A análise encontrou 5.889 genes diferencialmente expressos relacionados à DA e 2.348 relacionados à OP, com 725 em comum. A WGCNA identificou um módulo marrom positivamente correlacionado com a DA (r = 0,57, P = 5 × 10⁻¹⁵; 1.576 genes) e um módulo vermelho negativamente correlacionado com a OP (r = −0,50, P = 0,01; 711 genes). A integração desses resultados com os da expressão diferencial gerou 1.660 genes compartilhados, e o cruzamento com os genes do envelhecimento deixou 228. Esses genes estavam enriquecidos nas vias PI3K-Akt, de regulação da longevidade, de senescência celular, FoxO, p53, TNF e de apoptose. A rede de interação proteica destacou 30 genes-chave (hub), incluindo TP53, EGFR, NDUFV1 e UQCRC2.

A equipe construiu então 130 modelos preditivos a partir de 11 algoritmos. Um conjunto combinado de Lasso com gradient boosting (GBM) teve o melhor desempenho, com AUCs de 0,915 (GBM) e 0,909 (Lasso), e selecionou seis genes: EGR1, NFKBIA, UQCRC2, RB1, CREBBP e NDUFV1. As AUCs individuais variaram de 0,646 (RB1) a 0,853 (NFKBIA). A análise SHAP classificou EGR1 (0,104) e NFKBIA (0,095) como os preditores mais influentes. Um nomograma de seis genes mostrou calibração aceitável e benefício líquido na análise de curva de decisão.

Na coorte GSE33000 (310 com DA, 157 controles), CIBERSORT e ssGSEA mostraram que os genes-chave se correlacionavam com padrões de infiltração de células imunes. Para a validação experimental, foram usados modelos de senescência induzida por D-galactose. Os seis genes apresentaram alterações significativas em neurônios hipocampais de camundongo HT22. Em pré-osteoblastos de camundongo MC3T3-E1, EGR1, NFKBIA, UQCRC2 e NDUFV1 mudaram de forma significativa, enquanto RB1 e CREBBP não mudaram; portanto, a assinatura é em parte específica do tipo celular.

Os achados apontam inflamação, fosforilação oxidativa mitocondrial, senescência e controle do ciclo celular como eixos compartilhados do envelhecimento. As ressalvas são substanciais. Os conjuntos de dados de OP são muito pequenos, e os conjuntos de dados vêm de tecidos e plataformas diferentes. O nomograma para "coocorrência" foi construído a partir de coortes separadas de cada doença, e não de pacientes com ambas as condições. A validação foi feita apenas em mRNA, em linhagens celulares de camundongo, usando um modelo químico de envelhecimento, sem testes de proteína, in vivo ou causais. Os resultados geram hipóteses, mas não são clinicamente aplicáveis.