Infecção por Fascíola Hepática Acelera o Surgimento de Câncer nos Ductos Biliares em Modelo Animal com Ratos

Colangiocarcinoma (CCA) é a segunda neoplasia hepática primária mais comum, e a infecção pelo parasita hepático Clonorchis sinensis — um carcinógeno do Grupo 1 da OMS que afeta aproximadamente 10,82 milhões de pessoas anualmente na Ásia — é um importante fator de risco reconhecido. Apesar dessa associação estabelecida, os mecanismos moleculares precisos pelos quais C. sinensis promove o câncer biliar ainda eram pouco compreendidos e careciam de modelos animais robustos.

Para suprir essa lacuna, pesquisadores da Universidade Médica de Guangxi desenvolveram um modelo com ratos Sprague-Dawley divididos em quatro grupos: controle negativo, infecção por C. sinensis isolada (CS), carcinógeno N-nitrosodimetilamina isolado (NDMA) e infecção combinada com carcinógeno (CSNDMA). Os ratos foram submetidos a gavagem com 180 metacercárias e/ou receberam 12,5 ppm de NDMA na água de beber. Tecidos hepáticos foram coletados nas semanas 10, 17 e 20 para análises histopatológicas, qPCR, imuno-histoquímica e sequenciamento do transcriptoma.

A descoberta mais marcante foi a aceleração dramática do CCA no grupo combinado. O grupo CSNDMA apresentou surgimento de CCA já na semana 10, com incidência global de 63% e pico de 71% na semana 20. O grupo CS isolado apresentou incidência de CCA de 37% até a semana 20, enquanto apenas um caso foi observado no grupo NDMA isolado. As colorações por H&E e Masson confirmaram dilatação progressiva dos ductos biliares, infiltração inflamatória e fibrose periductal, mais graves no grupo CSNDMA. Os marcadores tumorais CK19 e CK7 apresentaram superexpressão significativa ao longo dos ductos biliares na imuno-histoquímica, e o qPCR confirmou a regulação positiva de CK19, PCNA, TP53, ITGB1 e MMP2, especialmente na exposição combinada.

O sequenciamento do transcriptoma de tecidos hepáticos da semana 20 trouxe novos insights mecanísticos. A infecção por C. sinensis perturbou significativamente a expressão de genes do ritmo circadiano e reprogramou o metabolismo energético hepático. A análise de enriquecimento de vias revelou ativação das vias de sinalização AMPK, PPAR, mTOR e FoxO — todas intimamente associadas à progressão tumoral, inflamação e desregulação metabólica. Esse achado sugere que a infecção parasitária crônica cria um microambiente pró-tumorigênico ao impulsionar simultaneamente a sinalização inflamatória e alterar mecanismos fundamentais de energia celular e do relógio biológico.

O estudo fornece o primeiro modelo bem caracterizado de CCA em ratos com C. sinensis/NDMA combinados e oferece uma base experimental fundamental para a compreensão da carcinogênese biliar associada a parasitas. A identificação da perturbação do ritmo circadiano como um possível mecanismo é uma contribuição inédita que pode abrir novos caminhos para intervenções. No entanto, o estudo apresenta limitações relacionadas ao seu desenho em modelo animal, tamanhos de grupo relativamente pequenos e ao uso de um cocarcinógeno químico que pode não replicar integralmente o contexto da doença humana.