O Lítio Demonstra Potencial como Terapia Modificadora da Doença no Parkinson

A doença de Parkinson (DP) afeta mais de 6 milhões de pessoas em todo o mundo, com projeções chegando a 12 milhões até 2050. Apesar de décadas de pesquisa, nenhuma terapia aprovada interrompe a neurodegeneração subjacente — a perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e a formação de agregados de α-sinucleína. Essa realidade torna urgente a busca por tratamentos modificadores da doença. O lítio, um estabilizador de humor aprovado para o transtorno bipolar desde 1970, emergiu como um promissor candidato ao reposicionamento terapêutico devido aos seus mecanismos neuroprotetores pleiotrópicos, que visam simultaneamente múltiples facetas da fisiopatologia da DP.

A revisão detalha seis mecanismos-chave pelos quais o lítio pode modificar a progressão da DP. Primeiro, o lítio inibe diretamente a GSK-3β ao competir com o magnésio nos sítios de ligação ao ATP, reduzindo a hiperfosforilação patológica de tau e da α-sinucleína e desacelerando a fibrilização. Segundo, ao inibir a inositol monofosfatase, o lítio desencadeia autofagia independente de mTOR, promovendo a depuração lisossomal de proteínas mal dobradas e mitocôndrias danificadas. Terceiro, o lítio atenua a ativação microglial e suprime citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) por meio das vias dependentes de NF-κB e GSK-3β, reduzindo o dano neuroinflamatório. Quarto, o lítio ativa a via antioxidante NRF2–ARE, regulando positivamente a heme oxigenase-1 e a superóxido dismutase para combater as ERO geradas pelo comprometimento do complexo I mitocondrial. Quinto, o lítio atenua a sinalização glutamatérgica excitotóxica ao reduzir a entrada de cálcio mediada pelo receptor NMDA e ao potencializar a captação de glutamato. Sexto, em modelos crônicos de camundongos tratados com MPTP, o lítio aumenta a metilação do promotor do gene <i>SNCA</i>, suprimindo epigeneticamente a expressão do gene da α-sinucleína e correlacionando-se com a redução da perda de neurônios dopaminérgicos.

As evidências pré-clínicas são extensas, mas heterogêneas. Os esquemas de dosagem variam desde exposições agudas em altas doses (2–4 mEq/kg) até regimes crônicos em baixas doses que se aproximam dos níveis séricos humanos de 0,2–0,6 mmol/L. A neuroproteção é geralmente mais pronunciada quando o lítio é administrado antes da exposição à toxina do que após o início dos sintomas, levantando questões sobre se a utilidade do fármaco pode ser predominantemente preventiva. Notavelmente, pelo menos um estudo (Yong et al.) não encontrou neuroproteção dopaminérgica no modelo de rato com 6-OHDA, apesar da confirmada inibição da GSK-3β, evidenciando a inconsistência entre os modelos e a necessidade de protocolos padronizados.

No âmbito clínico, um estudo de biomarcadores de 2025 constatou que pacientes com DP que atingiram níveis séricos de lítio entre 0,21 e 0,56 mmol/L apresentaram redução mediana de 12,8% na cadeia leve de neurofilamento sérico (NfL), um marcador de degeneração axonal (p = 0,0001). O lítio em baixa dose também reduziu as discinesias induzidas por L-Dopa em 40–50% em camundongos com lesão por MPTP, por meio da inibição da calpaína-1. Esses achados levaram o programa International Linked Clinical Trials a iniciar um ensaio clínico de Fase 1b (NCT06099886) avaliando o aspartato de lítio em 35 pacientes com DP em estágio inicial. Formulações alternativas — orotato de lítio e aspartato de lítio — estão sendo exploradas para aprimorar a distribuição no sistema nervoso central com menores exposições sistêmicas.

Ressalvas importantes persistem. O lítio em doses mais elevadas (0,8–1,2 mmol/L) acarreta riscos de neurotoxicidade cerebelar e parkinsonismo induzido por fármaco, e um estudo de coorte retrospectivo com 1.749 usuários idosos de lítio encontrou aumento de 87% na incidência de prescrições de fármacos dopaminérgicos (HR 1,87), sugerindo o possível diagnóstico equivocado de tremor induzido pelo lítio como DP. O NfL não foi validado como desfecho regulatório para a DP. Taxas de abandono de 33% nos braços de dose intermediária dos ensaios ameaçam a generalizabilidade dos resultados. Dados robustos de fase 3, avaliações de segurança a longo prazo, protocolos de dosagem padronizados e a identificação dos subgrupos de pacientes com maior probabilidade de benefício são todos criticamente necessários antes que o lítio possa ser recomendado como terapia modificadora da doença para a DP.