A Poluição Luminosa Compromete a Função Ovariana por Meio do Esgotamento de NAD+ em uma Via Fundamental da Fertilidade

A vida moderna expõe cada vez mais as pessoas à luz artificial até tarde da noite, mas as consequências reprodutivas dessa disrupção circadiana crônica de baixa intensidade têm sido pouco compreendidas. Este estudo da Universidade de Zhejiang oferece uma explicação mecanística de como a exposição prolongada à luz degrada a função ovariana — e identifica uma possível solução nutricional.

Os pesquisadores mantiveram ratas Sprague-Dawley fêmeas sob um ciclo de 18 horas de luz / 6 horas de escuridão por 12 semanas para simular o tipo de iluminação prolongada comum entre populações urbanas e trabalhadores em turnos. Em comparação com os controles sob um ciclo padrão de 12:12, as ratas com fotoperíodo longo (LP) apresentaram ciclos estrais irregulares, secreção suprimida de estradiol e LH, contagem reduzida de folículos antrais (21,83 ± 1,35 vs. controles) e muito menos oócitos recuperáveis após estimulação com gonadotrofinas (3,80 ± 1,16 vs. 18,40 ± 1,91 em animais LP tratados com NMN).

Para dissecar o mecanismo, a equipe utilizou sequenciamento de RNA de células da granulosa e oócitos, metabolômica direcionada de complexos cumulus-oócito, ChIP-qPCR, microscopia eletrônica de transmissão e western blotting. Uma descoberta fundamental foi que o NAMPT — a enzima que catalisa a etapa limitante da velocidade na via de recuperação do NAD+ — normalmente apresenta robusta oscilação circadiana no tecido ovariano. A exposição LP aplainou esse ritmo ao reduzir a ligação do ativador central do relógio BMAL1 ao promotor do NAMPT, suprimindo diretamente a biossíntese de NAD+. O perfil metabolômico confirmou uma queda significativa nos níveis de NAD+ nos complexos cumulus-oócito (COCs) de animais LP.

A queda do NAD+ comprometeu a atividade do SIRT3, uma deacilase mitocondrial que requer NAD+ como cofator. Sem atividade suficiente de SIRT3, a SOD2 — a principal eliminadora mitocondrial de superóxido — permaneceu hiperacetilada e funcionalmente comprometida. O resultado foi estresse oxidativo mitocondrial mensurável nas células da granulosa: aumento de ROS, perturbação do potencial de membrana mitocondrial e redução da produção de ATP, fatores que prejudicam o suporte parácrina que as células da granulosa fornecem aos oócitos em desenvolvimento.

Crucialmente, a suplementação diária com NMN em ratas expostas ao LP restaurou os níveis de NAD+, resgatou a sinalização SIRT3-SOD2, normalizou a função mitocondrial e mais do que quadruplicou o número de oócitos recuperados. Isso posiciona a reposição de NAD+ — já explorada em contextos de envelhecimento e doenças metabólicas — diretamente no campo da fertilidade como uma intervenção candidata para mulheres que apresentam disfunção ovariana relacionada à disrupção circadiana.