Composto do Alcaçuz Glicirrízina Reverte a Perda de Memória do Alzheimer em Camundongos Idosos

A doença de Alzheimer (DA) afeta dezenas de milhões de pessoas em todo o mundo, mas os tratamentos que modificam a progressão da doença permanecem limitados. A neuroinflamação impulsionada pela ativação microglial é cada vez mais reconhecida como um mecanismo patológico central, tornando as estratégias anti-inflamatórias alvos terapêuticos promissores. A glicirrízina (GL), derivada da raiz de alcaçuz e amplamente utilizada na medicina tradicional chinesa, possui propriedades anti-inflamatórias conhecidas, mas seu impacto direto na patologia da DA ainda não havia sido estudado sistematicamente.

Este estudo utilizou camundongos SAMP8 (P8), uma linhagem que desenvolve espontaneamente envelhecimento acelerado e exibe características marcantes da DA esporádica de início tardio — incluindo déficits de memória, acúmulo de amiloide-β e hiperfosforilação da tau —, sendo mais representativa clinicamente do que os modelos transgênicos de DA familiar. Camundongos P8 com 40 semanas de idade receberam 18β-GL, 18α-GL ou solução salina por 12 semanas, com camundongos SAMR1 (R1) pareados por idade servindo como controles saudáveis (n=6 por grupo). A função cognitiva foi avaliada por meio do teste de esquiva passiva do tipo step-through. Biomarcadores plasmáticos (α-Klotho, IGF-1, 2′,3′-cGAMP, HMGB1, IL-6, TNF-α) foram quantificados por ELISA, e o tecido hipocampal foi analisado por imuno-histoquímica para Iba1 (microglia), amiloide-β e tau fosforilada.

Os camundongos P8 não tratados apresentaram comprometimento da retenção de memória, redução significativa do α-Klotho e IGF-1 plasmáticos, e marcadores inflamatórios acentuadamente elevados em comparação aos controles R1. Ambas as formas de GL restauraram significativamente o desempenho de memória nos camundongos P8, sendo que a 18α-GL produziu maiores melhorias no tempo de latência do que a 18β-GL. A administração de GL elevou os níveis de α-Klotho e IGF-1 em direção aos valores observados nos camundongos R1 saudáveis, ao mesmo tempo em que reduziu substancialmente o 2′,3′-cGAMP e o HMGB1 — mediadores-chave da via imune inata cGAS-STING implicada na neurodegeneração. As citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α também foram significativamente reduzidas, com a 18α-GL demonstrando novamente eficácia superior. A imuno-histoquímica hipocampal revelou que a GL suprimiu a ativação microglial (Iba1), reduziu o depósito de placas de amiloide-β e diminuiu o acúmulo de tau fosforilada — características patológicas centrais da DA.

O panorama mecanístico que emerge aponta para a GL inibindo o eixo inflamatório HMGB1-cGAS-STING, atenuando assim a ativação microglial e a produção subsequente de citocinas, o que, por sua vez, reduz o ambiente neurotóxico que promove a patologia de Aβ e tau. A vantagem do estereoisômero 18α-GL é consistente com relatos anteriores que demonstram maior potência anti-inflamatória do ácido 18α-glicirretínico em comparação ao seu homólogo 18β.

Esses achados posicionam a GL, particularmente a 18α-GL, como um agente multi-alvo promissor para a DA esporádica relacionada à idade. As ressalvas incluem o tamanho amostral reduzido (n=6), coortes compostas exclusivamente por machos e a lacuna translacional entre modelos murinos e a doença humana. A farmacocinética humana e os regimes de dosagem ideais também ainda precisam ser estabelecidos antes da aplicação clínica.