Os Papéis Ocultos do Lactato na Doença de Alzheimer Vão Muito Além do Metabolismo Energético

A doença de Alzheimer (DA) continua sendo uma das condições relacionadas ao envelhecimento mais devastadoras, e seus fundamentos metabólicos são cada vez mais reconhecidos como centrais para o seu desenvolvimento. No entanto, um metabólito-chave — o lactato — tem sido paradoxalmente associado tanto ao suporte neuronal quanto ao dano neuroinflamatório, deixando os pesquisadores intrigados sobre seu verdadeiro papel.

Esta revisão de pesquisadores da Universidade de Yeungnam e da Universidade de Ningbo apresenta uma estrutura de decodificação de sinais para explicar essas aparentes contradições. Em vez de se concentrar apenas na concentração de lactato, os autores argumentam que o contexto celular no qual o lactato é interpretado determina seu efeito. As variáveis-chave incluem a razão lactato/piruvato, o estado redox de NADH/NAD+, qual isoforma da lactato desidrogenase (LDH) está presente, o transporte acoplado a prótons via transportadores de monocarboxilato, o pH extracelular e a ativação do receptor de ácido hidroxicarboxílico 1 (HCAR1).

A revisão também destaca a lactilação — uma modificação pós-traducional recentemente caracterizada na qual o lactato marca quimicamente histonas e outras proteínas, alterando a expressão gênica e a função proteica. No contexto da DA, a lactilação da proteína tau e sua interação com outras modificações recebem atenção especial, assim como o papel do lactato na homeostase do ferro, na proteostase e no controle de qualidade mitocondrial.

Notavelmente, os autores examinam como o envelhecimento, o genótipo APOE4, a patologia amiloide, a hipoperfusão cerebral, a perturbação do sono e as doenças metabólicas sistêmicas reformulam a maneira como diferentes tipos de células cerebrais — neurônios, astrócitos, microglia e células neurovasculares — respondem aos sinais do lactato. Esse conceito de vulnerabilidade neuroglial ajuda a explicar por que o lactato é benéfico em alguns contextos e prejudicial em outros.

A estrutura sugere que a progressão da DA pode envolver uma falha na coordenação entre transporte de lactato, oxidação, sinalização por receptores, regulação do pH e modificação covalente, em vez de um único defeito isolado. Os autores defendem a restauração da coordenação metabólica como objetivo terapêutico e delineiam requisitos de biomarcadores e experimentais para a tradução clínica. Ressalvas importantes incluem a natureza geradora de hipóteses do modelo e a ausência de validação experimental direta neste artigo.