O Lactato Reprograma o mTOR para Estimular a Autofagia Muscular Durante o Exercício

O exercício é uma das intervenções mais poderosas para estender a expectativa de vida saudável, mas os mecanismos moleculares que conectam a atividade física à saúde celular ainda não foram completamente mapeados. Este estudo fornece uma peça significativa desse quebra-cabeça ao identificar um novo papel para o lactato — durante muito tempo descartado como mero subproduto metabólico — na orquestração da autofagia no músculo esquelético.

Pesquisadores da Universidade de Jiangnan e da Academia Chinesa de Ciências investigaram como a autofagia, o processo celular de eliminação de proteínas e organelas danificadas, é ativada durante uma única sessão de exercício. Eles se concentraram no lactato, que aumenta nas células musculares durante o esforço físico, e investigaram se ele desempenha um papel regulatório direto além do metabolismo energético.

Usando modelos murinos e experimentos com culturas celulares, a equipe demonstrou que o lactato regula positivamente a autofagia em células musculares (miócitos). Camundongos geneticamente modificados para não expressarem a lactato desidrogenase A — a enzima responsável pela produção de lactato no músculo — apresentaram níveis cronicamente baixos de lactato muscular e exibiram anormalidades marcantes: autofagia prejudicada e disfunção significativa do músculo esquelético. Esse modelo de perda de função forneceu evidências causais sólidas para o papel do lactato.

O avanço mecanístico foi a identificação da lactilação — uma modificação pós-traducional em que uma molécula de lactato é adicionada a um resíduo de lisina em uma proteína — na lisina 921 (K921) do mTOR. Essa modificação inibe o complexo 1 do mTOR (mTORC1), o principal supressor da autofagia. Quando o sítio K921 foi mutado para bloquear a lactilação, o mTORC1 permaneceu constitutivamente ativo e a autofagia ficou gravemente comprometida, reproduzindo o fenótipo observado em camundongos deficientes em lactato.

As implicações são substanciais. A inibição do mTOR é um dos mecanismos de longevidade mais estudados, e fármacos como a rapamicina têm como alvo essa via. Este trabalho revela que o exercício naturalmente alcança uma inibição parcial do mTOR por meio da lactilação induzida pelo lactato — um mecanismo fisiológico que pode embasar novas estratégias para mimetizar os efeitos antienvelhecimento do exercício em nível celular. As ressalvas incluem a dependência do estudo em modelos murinos e a disponibilidade apenas do resumo para uma revisão metodológica completa.