O tratamento com cetamina reduziu os marcadores de idade epigenética em pacientes com depressão e TEPT

O transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) estão associados a doenças cardiovasculares e metabólicas, redução da expectativa de vida saudável e mortalidade prematura, desfechos que se assemelham ao envelhecimento acelerado. Os relógios epigenéticos, que leem padrões de metilação do DNA para estimar a idade biológica, têm mostrado repetidamente idade avançada em pessoas com essas condições. Isso levanta uma pergunta: um antidepressivo eficaz e de ação rápida também pode alterar biomarcadores de envelhecimento? A cetamina, um antagonista do receptor NMDA, oferece um caso de teste, embora seus efeitos sobre o envelhecimento epigenético ainda não tivessem sido bem estudados em pacientes com sintomas moderados a graves.

Os pesquisadores recrutaram 20 pacientes ambulatoriais em uma clínica no Kentucky (NCT05294835). Todos tinham TDM (PHQ-9 de 15 ou mais) ou TEPT (PCL-5 de 33 ou mais) e não haviam entrado em remissão após pelo menos um teste adequado com medicação padrão. Os participantes receberam seis infusões subanestésicas (0,5 mg/kg) ao longo de duas a três semanas. O sangue foi coletado no início do estudo e dez dias após o tratamento, resultando em 40 amostras. A metilação do DNA foi medida no array Illumina EPIC, e exames laboratoriais clínicos, abrangendo cerca de 60 testes, estavam disponíveis para 16 participantes.

Os escores de sintomas diminuíram após o tratamento tanto no PHQ-9 quanto no PCL-5, como esperado. Quanto ao envelhecimento, a aceleração da idade epigenética diminuiu em três relógios de segunda geração: OMICmAge, GrimAge V2 e PhenoAge. A aceleração da idade foi calculada como o resíduo da regressão da idade epigenética sobre a idade cronológica, ajustada para componentes principais das sondas de controle relacionados ao lote. As alterações foram testadas com testes de postos sinalizados de Wilcoxon, com cada participante servindo como seu próprio valor basal. O trecho disponível para este resumo não inclui as tabelas completas de resultados, portanto os tamanhos de efeito exatos não são informados aqui.

Para entender o que impulsionou as mudanças nos relógios, a equipe examinou proxies de biomarcadores epigenéticos, que são substitutos baseados em metilação para medidas clínicas, metabólitos e proteínas. Também examinaram as estimativas de proteínas Marioni EpiScore e a composição das células imunes. Foram relatadas alterações significativas após correção para múltiplos testes com base em graus de liberdade independentes, e os autores afirmam que essas alterações são consistentes com a literatura anterior sobre os efeitos biológicos da cetamina. Eles também correlacionaram as mudanças nos relógios com alterações em exames laboratoriais clínicos e questionários, e executaram modelos de efeitos mistos para testar se mudanças na composição de leucócitos explicavam os resultados.

As descobertas sugerem que o tratamento eficaz da depressão grave e do TEPT pode ser acompanhado por alterações mensuráveis nas assinaturas de metilação relacionadas ao envelhecimento. Elas também sugerem que GrimAge V2, PhenoAge e OMICmAge captam sinais ligados a biomarcadores clínicos. Para médicos e pacientes, o trabalho indica que biomarcadores de envelhecimento poderiam, no futuro, servir como medidas secundárias de resposta ao tratamento. Isso permanece especulativo.

Ressalvas importantes se aplicam. Não havia grupo controle, de modo que efeito placebo, recuperação dos sintomas, variação no horário das coletas de sangue e regressão à média não podem ser separados de um efeito da cetamina. A amostra era pequena e predominantemente caucasiana. Um participante interrompeu o tratamento após um evento adverso que levou a uma visita ao pronto-socorro. O acompanhamento foi de apenas dez dias, portanto a durabilidade é desconhecida. Vários autores são afiliados à TruDiagnostic, que realizou a análise de metilação, e às clínicas envolvidas.