Sobrecarga de Ferro Impulsiona o Envelhecimento Ovariano Prematuro na Infertilidade Associada à Endometriose

A endometriose ovariana (OE) afeta até 44% dos casos de endometriose e é uma das principais causas de infertilidade, porém os motivos pelos quais a qualidade dos oócitos é tão gravemente comprometida nas mulheres afetadas permaneciam pouco compreendidos. Este estudo fornece o mapa molecular mais detalhado até o momento de como a sobrecarga de ferro — uma característica marcante dos ovários afetados pela OE — remodela o microambiente folicular em resolução de célula única.

A equipe começou com uma coorte retrospectiva de 4.087 pacientes submetidas a FIV/ICSI, utilizando pareamento por escore de propensão para comparar 308 pacientes com OE a controles com infertilidade por fator tubário e fator masculino. As pacientes com OE apresentaram significativamente menos folículos antrais, menos oócitos maduros e menos embriões de alta qualidade, com taxas notavelmente maiores de defeitos congênitos e neonatais, apesar de taxas semelhantes de nascidos vivos. A integração de dados públicos de oócitos MII por Smart-seq2 com RNA-seq em massa próprio de células da granulosa do fluido folicular confirmou maior dano ao DNA, vias de reparo prejudicadas e assinaturas de metabolismo de ferro desregulado em folículos com OE.

O ponto central do estudo é um atlas inédito de célula única do fluido folicular pré-ovulatório de pacientes com OEI, revelando alterações dinâmicas no metabolismo do ferro em múltiplos tipos celulares — células da granulosa, células do cúmulo, macrófagos e outros. O acúmulo de ferro foi associado à regulação positiva de marcadores de senescência (p21, p16), componentes do SASP (fenótipo secretório associado à senescência) e vias de estresse oxidativo. As células do cúmulo apresentaram perturbações na trajetória de diferenciação sensíveis ao ferro, e os macrófagos exibiram estados de polarização M1/M2 desviados vinculados ao manejo do ferro, sugerindo um microambiente pró-inflamatório e promotor de senescência.

Para validar as dinâmicas espaciais e temporais in vivo, a equipe aplicou transcriptômica espacial Stereo-seq em ovários de camundongos com sobrecarga de ferro, confirmando assinaturas de senescência localizadas nos compartimentos foliculares que espelham os dados humanos. Criticamente, a reanálise de conjuntos de dados públicos de célula única de ovários humanos em envelhecimento identificou padrões de desregulação de ferro e senescência quase idênticos, conectando a patologia associada à OE ao envelhecimento ovariano fisiológico em nível molecular.

Esses achados posicionam a sobrecarga de ferro como um driver convergente tanto do declínio ovariano patológico (endometriose) quanto do fisiológico (envelhecimento), abrindo caminhos para estratégias de quelação de ferro ou antioxidantes com o objetivo de preservar a qualidade dos oócitos em pacientes com OE. As limitações incluem a natureza transversal da coleta de amostras do fluido folicular, a incapacidade de replicar integralmente as dinâmicas temporais foliculares in vivo e a necessidade de ensaios clínicos prospectivos para testar intervenções direcionadas ao ferro.