Infusões de Ferro Beneficiam Mulheres Mais do que Homens em Estudo sobre Insuficiência Cardíaca

A deficiência de ferro afeta uma grande proporção de pacientes com insuficiência cardíaca e está associada a sintomas mais graves, capacidade de exercício reduzida e maior risco de mortalidade, independentemente do status de anemia. A carboximaltose férrica intravenosa (FCM) tem demonstrado resultados promissores nessa população, mas se os efeitos do tratamento diferem entre os sexos permaneceu pouco explorado, apesar das conhecidas diferenças biológicas entre homens e mulheres no metabolismo do ferro e nos fenótipos de insuficiência cardíaca.

O estudo FAIR-HF2 DZHK05 foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que recrutou 558 pacientes com insuficiência cardíaca e deficiência de ferro (definida como ferritina sérica <100 µg/L ou ferritina entre 100–299 µg/L com saturação de transferrina <20%). Os pacientes foram randomizados para receber FCM IV ou placebo e acompanhados quanto a desfechos que incluíam morte cardiovascular recorrente ou hospitalizações por piora da insuficiência cardíaca. Esta análise pré-especificada por sexo estratificou os achados por sexo biológico para determinar se a resposta ao tratamento diferia entre mulheres e homens.

As mulheres representaram aproximadamente 40% da população do estudo e apresentaram um perfil basal distinto em comparação aos homens, incluindo maiores taxas de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), hemoglobina mais baixa e marcadores mais graves de deficiência de ferro. Nas análises estratificadas por sexo, as mulheres tratadas com FCM apresentaram uma redução numericamente maior no desfecho composto primário de morte cardiovascular e hospitalizações por piora da insuficiência cardíaca em comparação aos homens. A razão de taxas para o desfecho primário favoreceu a FCM de forma mais expressiva nas mulheres do que nos homens, embora o teste formal de interação não tenha atingido os limiares convencionais de significância estatística, provavelmente refletindo poder estatístico limitado nas análises de subgrupos.

Esses resultados são biologicamente plausíveis. As mulheres geralmente apresentam estoques basais de ferro mais baixos, maiores necessidades fisiológicas de ferro e vias regulatórias do ferro distintas em comparação aos homens. Além disso, as mulheres com insuficiência cardíaca apresentam com maior frequência HFpEF, um fenótipo caracterizado por diferentes mecanismos fisiopatológicos, incluindo maior suscetibilidade à disfunção mitocondrial que a deficiência de ferro pode agravar. A resposta diferencial observada pode, portanto, refletir uma combinação de deficiência de ferro mais acentuada no início do estudo e diferenças relacionadas ao sexo biológico na utilização do ferro e na fisiologia cardiovascular.

Os achados têm implicações clínicas importantes: o sexo pode ser um modificador relevante do benefício do tratamento com FCM na insuficiência cardíaca, e futuros estudos deverão ter poder estatístico adequado para análises específicas por sexo. O estudo reforça as recomendações atuais das diretrizes para rastrear e tratar a deficiência de ferro na insuficiência cardíaca, ao mesmo tempo em que sugere que as mulheres, em particular, podem se beneficiar mais da suplementação intravenosa de ferro. As ressalvas incluem a natureza post-hoc das análises de subgrupos, o poder estatístico limitado nos estratos por sexo e a impossibilidade de extrair conclusões mecanísticas definitivas exclusivamente a partir deste conjunto de dados clínicos.