Proteínas Interferons Causalmente Impulsionam o Envelhecimento Biológico e a Carga de Doenças

O envelhecimento biológico é moldado por múltiplos marcadores que interagem entre si, mas como a inflamação crônica causa diretamente o envelhecimento epigenético permanecia obscuro. Este estudo aborda essa lacuna ao vincular sistematicamente o proteoma inflamatório circulante a relógios epigenéticos baseados em metilação do DNA em quatro coortes: BCG-PRIME (n=384, idade média 69 anos), iMed (n=165, idade média 72 anos), 300BCG (n=283, idade média ~25 anos) e 500FG (n=212, idade média ~25 anos). A amplitude etária e a diversidade de condições de saúde — de jovens voluntários saudáveis a pacientes idosos com pelo menos uma doença crônica — permitiram aos pesquisadores testar se proteínas inflamatórias impulsionam o envelhecimento biológico acelerado de forma ampla ou apenas em populações específicas.

Quatro relógios epigenéticos foram aplicados a perfis de metilação do DNA de sangue total: Horvath e Hannum (preditivos de expectativa de vida) e PhenoAge e GrimAge (preditivos de expectativa de vida saudável). Uma descoberta inicial fundamental foi que GrimAge e PhenoAge correlacionaram-se significativamente de forma mais intensa com fragilidade e multimorbidade do que Horvath e Hannum. A aceleração do GrimAge, em particular, acompanhou a carga total de doenças, DPOC e neoplasias malignas — associações que persistiram após o ajuste para tabagismo. Isso valida o uso dos relógios de expectativa de vida saudável como indicadores superiores de envelhecimento biológico para a predição de doenças.

Das 64 proteínas inflamatórias circulantes submetidas a controle de qualidade, 48 apresentaram associações positivas significativas com a idade epigenética após correção para múltiplos testes na coorte BCG-PRIME, sendo CXCL9 o que exibiu a associação individual mais forte (GrimAge, p-adj = 4,78×10⁻¹³). Crucialmente, as associações com os relógios de expectativa de vida saudável foram consistentemente mais fortes e abrangentes do que com os relógios de expectativa de vida. Esses achados foram replicados nas quatro coortes, apesar de seus diferentes perfis etários, reforçando a robustez dos resultados.

Para estabelecer causalidade, a equipe realizou análises de randomização mendeliana (MR) utilizando variantes genéticas como instrumentos para os níveis proteicos circulantes. A MR demonstrou que quatro proteínas da via do interferon — CXCL9, CXCL10, CCL11 e IL-18 — aumentam causalmente a aceleração da idade epigenética. Essas mesmas proteínas também foram causalmente associadas a doenças específicas relacionadas ao envelhecimento, incluindo DPOC, doença cardiovascular e câncer. Os pesquisadores mostraram ainda que o envelhecimento está associado a uma capacidade de produção de citocinas desregulada: células imunes de indivíduos mais velhos apresentaram respostas atenuadas ou aberrantes à estimulação microbiana, consistentes com imunossenescência parcialmente impulsionada por inflamação crônica relacionada ao interferon.

O estudo defende que o inflammaging relacionado ao interferon não é meramente um correlato, mas um mecanismo condutor do envelhecimento biológico captado pelos relógios epigenéticos. Isso tem implicações terapêuticas diretas: inibidores da via do interferon já existentes ou em investigação poderiam potencialmente desacelerar o envelhecimento epigenético e reduzir a carga de multimorbidade. As ressalvas incluem a natureza observacional dos dados de coorte mesmo com MR, a restrição do perfil de metilação ao sangue total (que pode não refletir o envelhecimento específico de cada tecido) e o fato de que as premissas da MR requerem interpretação cuidadosa no contexto de vias inflamatórias pleiotrópicas.