A Inflamação É a Nova Fronteira no Combate às Doenças Cardíacas

A doença cardiovascular continua sendo a principal causa de morte no mundo, mas mesmo pacientes com LDL bem controlado enfrentam risco residual substancial de infarto e AVC. Esta revisão por convite de Spindler, Libby e Ridker — publicada na Immunological Reviews em 2026 — sintetiza décadas de evidências mecanísticas e clínicas para argumentar que a inflamação vascular crônica é um fator primário e modificável dos eventos ateroscleróticos, e não meramente uma consequência secundária do acúmulo de lipídeos.

Os autores detalham como os braços imunológicos inato e adaptativo contribuem para cada estágio da aterosclerose. Os macrófagos fagocitam LDL oxidado para formar células espumosas e ativam o inflamassomo NLRP3, desencadeando a liberação de IL-1β — uma citocina mestra que amplifica a inflamação local e sistêmica. A IL-6, downstream da IL-1β, impulsiona a síntese hepática da proteína C-reativa e outros reagentes de fase aguda. As células T auxiliares, as células T reguladoras e as células T citotóxicas modulam ainda mais a estabilidade da placa. A IL-18, um produto do inflamassomo, também emerge como um mediador relevante da vulnerabilidade da placa e de desfechos adversos.

Um conceito clínico central avançado na revisão é o de "risco inflamatório residual", quantificado pela elevação da proteína C-reativa de alta sensibilidade (hsCRP) em pacientes já em terapia hipolipemiante orientada por diretrizes. Os autores argumentam que hsCRP acima de 2 mg/L sinaliza atividade inflamatória contínua que prevê eventos cardiovasculares futuros de forma independente do LDL, apoiando seu uso rotineiro na estratificação de risco. O landmark trial CANTOS demonstrou que o canakinumab, um anticorpo monoclonal direcionado à IL-1β, reduziu significativamente eventos cardiovasculares recorrentes em pacientes pós-infarto com hsCRP elevada, fornecendo a primeira prova de conceito de que a terapia anti-inflamatória — sem redução de lipídeos — reduz desfechos cardíacos duros. Notavelmente, os respondedores que obtiveram a maior redução de hsCRP foram os que mais se beneficiaram.

A colchicina em baixa dose, um anti-inflamatório genérico que perturba a montagem do inflamassomo dependente de microtúbulos e a função dos neutrófilos, também demonstrou redução de eventos cardiovasculares nos estudos COLCOT e LoDoCo2, oferecendo uma opção acessível e custo-efetiva. Em contraste, abordagens imunossupressoras amplas e algumas estratégias anti-inflamatórias anteriores falharam, enfatizando que a especificidade da via e a seleção de pacientes são primordiais. A revisão então examina um pipeline emergente: o ziltivekimab (um inibidor do ligante IL-6) mostrou reduções expressivas de hsCRP e fibrinogênio no estudo RESCUE em pacientes com doença renal crônica; inibidores do NLRP3 (como análogos da colchicina e novas moléculas pequenas) estão em desenvolvimento ativo; e a IL-2 em baixa dose, que expande seletivamente as células T reguladoras para suprimir a inflamação vascular, representa uma abordagem imunomoduladora biologicamente elegante.

Os autores destacam que a seleção precisa de pacientes — incluindo indivíduos com biomarcadores inflamatórios comprovadamente elevados — será essencial para maximizar o benefício terapêutico enquanto se minimiza o risco de infecções e outros efeitos colaterais imunossupressores. Eles também observam que a inflamação relacionada à aterosclerose pode se cruzar com a hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP), com a modulação do risco de câncer observada no CANTOS e com o inflammaging de forma mais ampla, conectando as estratégias cardiovasculares anti-inflamatórias ao campo mais vasto da medicina da longevidade.