Co-Agonistas de Incretinas Proporcionam Perda de Peso Recorde e Grandes Benefícios Cardiovasculares

O sistema de incretinas — baseado nos hormônios intestinais GLP-1 e GIP, além do hormônio pancreático glucagon — tornou-se o alvo farmacológico mais produtivo da medicina metabólica. Esta revisão de evidências de 2025, realizada por pesquisadores da Yenepoya University, Manipal Academy e Manchester Metropolitan University, sintetiza dados de ensaios clínicos em todo o espectro das terapias baseadas em incretinas, desde os mono-agonistas de primeira geração do receptor GLP-1 até os revolucionários poli-agonistas de triplo receptor. Os autores se baseiam em ensaios de fase 2 e 3 de referência, estudos de desfechos cardiovasculares, meta-análises e dados emergentes de pipeline para mapear como cada geração sucessiva de agentes alcança maior eficácia com uma gama crescente de benefícios cardiometabólicos.

Entre os mono-agonistas GLP-1 estabelecidos, o semaglutide se destaca. O semaglutide subcutâneo 2.4 mg semanal alcançou redução de peso de 17,4% sustentada por 68 semanas em indivíduos obesos não diabéticos (STEP 4), além de melhorar lipídios, pressão arterial e marcadores glicêmicos. O semaglutide oral 50 mg produziu -15% de perda de peso versus -2,4% com placebo em pacientes com IMC médio ≥37,5 kg/m². Em ensaios comparativos diretos, o semaglutide superou a exenatida (-1,5% vs -0,9% de HbA1c; -5,6 kg vs -1,9 kg de peso), a liraglutida e a dulaglutida na maioria dos desfechos de eficácia. O orforglipron, um GLP-1RA oral não peptídico em fase 3, alcança até 15% de perda de peso — ficando atrás apenas do CagriSema entre todos os agentes GLP-1.

A tirzepatida, o primeiro agonista dual aprovado dos receptores GIP/GLP-1, representa uma mudança significativa em termos de eficácia. Os ensaios de fase 3 mostram redução média de peso de aproximadamente 20–22% — quase o dobro dos melhores resultados com semaglutide — além de oferecer redução superior de HbA1c e uma taxa notavelmente menor de náuseas e vômitos em comparação aos mono-agonistas GLP-1. Do ponto de vista mecanístico, a ativação do receptor GIP no tecido adiposo e no sistema nervoso central atua de forma sinérgica com a sinalização do receptor GLP-1, promovendo maior saciedade e gasto energético. O ensaio SURMOUNT-1 alcançou redução média de peso corporal de ~22,5% na dose mais alta de tirzepatida (15 mg) em indivíduos obesos não diabéticos, estabelecendo um novo referencial para a perda de peso farmacológica. A tirzepatida também demonstrou redução significativa do risco cardiovascular no ensaio SURPASS-CVOT.

Os co-agonistas duais dos receptores GLP-1/glucagon representam a próxima fronteira. A ativação do receptor de glucagon aumenta a taxa metabólica basal e promove a oxidação de gordura hepática, agindo de forma sinérgica com os efeitos do GLP-1 sobre o apetite e a secreção de insulina. Os agentes desta classe — incluindo survodutida, mazdutida e pemvidutida — demonstram perda de peso na faixa de 15–20% em ensaios de fase 2. Os agonistas triplos que visam os três receptores simultaneamente (GLP-1, GIP, glucagon) produzem a maior perda de peso farmacológica já registrada. A retatrutida, o principal agonista triplo, alcançou aproximadamente 17,5% de perda de peso às 24 semanas e até 24,2% às 48 semanas em um ensaio de fase 2 em adultos obesos não diabéticos — um resultado sem precedentes para qualquer medicamento. A efocipegtrutida é uma segunda molécula desta classe, com dados de fase 2 pendentes.

Além do peso e da glicemia, a revisão documenta dados de ensaios de desfechos cardiovasculares que mostram redução significativa de MACE com liraglutida (LEADER), dulaglutida (REWIND), semaglutide subcutâneo (SUSTAIN-6) e efpeglenatida (AMPLITUDE-O). O recente ensaio SOUL confirmou que o semaglutide oral 14 mg reduz MACE em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida ou doença renal crônica. Os benefícios adicionais documentados incluem redução da macroalbuminúria e progressão da doença renal (ensaio FLOW do semaglutide), resolução da esteato-hepatite metabólica sem piora da fibrose, melhora na gravidade da apneia obstrutiva do sono (índice apneia-hipopneia) e uma potencial redução de 40% na incidência de fibrilação atrial com semaglutide. Os agentes emergentes no pipeline incluem o CagriSema (agonista dual GLP-1/amilina alcançando até 22,7% de perda de peso), amicretina e agonistas duais PYY/GLP-1.