Células imunológicas fora do cérebro impulsionam a neurodegeneração na doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer e as tauopatias primárias envolvem alterações na imunidade adaptativa, além do acúmulo de tau e da perda de neurônios. O aumento de células T CD8+ no cérebro se correlaciona com a gravidade da patologia tau. Este grupo havia demonstrado anteriormente que a depleção de células T atenuava a neurodegeneração em camundongos TE4, que expressam a tau humana P301S e a APOE4 humana. O presente estudo investigou como as células dendríticas periféricas ativam (priming) as células T que se acumulam no cérebro.

Os autores concentraram-se nas células dendríticas convencionais do tipo 1 (cDC1s), que fazem apresentação cruzada de antígenos via MHC-I para ativar células T CD8+. Eles cruzaram camundongos TE4 com camundongos knockout do enhancer +32 kb do Irf8, gerando quatro coortes: E4WT, E4Δ+32, TE4WT e TE4Δ+32. Aos 9,5 meses, as análises volumétricas do cérebro incluíram de 7 a 22 camundongos por sexo em cada grupo. O knockout eliminou as cDC1s no baço, nos linfonodos cervicais profundos que drenam o cérebro, nas meninges durais e no parênquima cerebral, preservando as cDC2s e a expressão de Irf8 na micróglia. As cDC1s representavam apenas cerca de 0,4–0,6% do total de leucócitos e eram quase indetectáveis nos cérebros TE4WT, mesmo quando a atrofia era evidente.

A deficiência de cDC1 protegeu contra a neurodegeneração em ambos os sexos. Em comparação com os camundongos TE4WT, os camundongos TE4Δ+32 apresentaram melhor preservação do volume do hipocampo e do córtex piriforme/entorrinal, menor perda de peso cerebral, resgate parcial da espessura da camada granular do giro denteado, mais neurônios no giro denteado e melhores pontuações de construção de ninhos. A cadeia leve de neurofilamento no plasma foi significativamente menor nos machos, mas não apresentou diferença significativa nas fêmeas.

A patologia tau mensurada mudou relativamente pouco. A marcação de AT8 no hipocampo não diferiu significativamente entre os grupos com tau. A tau total foi maior na fração solúvel RAB, sem diferenças significativas nas frações RIPA ou insolúvel em ácido fórmico. A tau fosforilada mostrou reduções pequenas, porém significativas, nas frações RAB e RIPA, mas não na fração insolúvel. Esses achados indicam que a neuroproteção ocorreu sem uma redução acentuada da patologia tau mensurada; eles não estabelecem um mecanismo protetor exclusivo.

Os efeitos gliais variaram conforme o sexo. Os machos TE4Δ+32 apresentaram menor marcação de Iba1, MHC-II, Clec7a e CD11c, menor GFAP e redução da colocalização vimentina–GFAP. As fêmeas mostraram redução de GFAP, mas nenhuma diferença significativa nos marcadores microgliais relatados nem na vimentina.

O resumo e o texto principal relatam que a ablação genética de cDC1s ou a interrupção da apresentação cruzada de antígenos protegeu contra a neurodegeneração e reduziu seletivamente o acúmulo de células T CD8+ no cérebro. As células T CD8+ remanescentes mostraram expansão clonal limitada, compatível com ativação (priming) prejudicada. Antígenos derivados do cérebro foram apresentados em tecidos linfoides secundários, o que sustenta um local periférico de ativação das células T.

Os achados identificam o priming periférico dependente de cDC1 como um possível alvo terapêutico nas tauopatias. Entre as limitações importantes estão o modelo murino, a natureza do knockout de cDC1, que é de desenvolvimento e sistêmica, e os efeitos dependentes do sexo em alguns desfechos. O trecho fornecido não inclui resultados detalhados dos experimentos de apresentação cruzada e de apresentação de antígenos. Ainda não foi testado se direcionar essa via é seguro ou eficaz em humanos.