Imeglimin Reduz o Estresse Oxidativo Cardíaco Melhor do que a Metformina em Condições Diabéticas

A cardiomiopatia diabética é impulsionada pela hiperglicemia crônica, que sobrecarrega as células cardíacas com excesso de glicose, desencadeando uma respiração mitocondrial descontrolada, estresse oxidativo e ruptura da comunicação intercelular. Apesar do histórico de décadas da metformina como medicamento de primeira linha para o diabetes tipo 2, sua conhecida inibição do complexo I mitocondrial levanta preocupações de segurança em condições hipóxicas ou de insuficiência cardíaca, e seus efeitos antioxidantes no tecido cardíaco são inconsistentes. A imeglimina, um agente antidiabético oral mais recente aprovado no Japão, compartilha semelhanças estruturais com a metformina, mas exerce apenas uma leve inibição do complexo I. Este estudo está entre os primeiros a comparar diretamente os efeitos dos dois medicamentos na biologia celular cardíaca sob estresse por alta concentração de glicose.

Os pesquisadores cultivaram cardiomioblastos de rato H9c2 em condições de glicose normal (5,5 mM, N-Glu) ou alta glicose (50 mM, H-Glu) e, em seguida, trataram as células com 2 mM de metformina ou imeglimina — concentrações previamente validadas como não citotóxicas nessa linhagem. O metabolismo energético celular foi medido com um analisador de fluxo extracelular Seahorse XFe96, que captura em tempo real a taxa de consumo de oxigênio (OCR, atividade mitocondrial) e a taxa de acidificação extracelular (ECAR, atividade glicolítica). O estresse oxidativo foi avaliado por meio de sondas fluorescentes de EROs para as espécies totais (t-ROS) e mitocondriais (m-ROS). A autofagia foi quantificada pela razão proteica LC3-II/LC3-I. A adesão intercelular foi medida pela resistência elétrica transepitelial (TEER), e a expressão gênica relacionada às junções (conexina43, N-caderina, β-catenina) foi avaliada por RT-qPCR.

Em condições de alta glicose, a respiração mitocondrial basal, a respiração ligada à produção de ATP e a respiração máxima estavam todas significativamente elevadas em comparação com a glicose normal. Tanto a metformina quanto a imeglimina suprimiram essa hiperativação de forma significativa. Notavelmente, a imeglimina também aumentou o vazamento de prótons — um sinal de desacoplamento mitocondrial leve —, sugerindo que pode dissipar o potencial excessivo da membrana mitocondrial, um mecanismo para reduzir a superprodução de EROs. Enquanto a metformina reduziu a capacidade glicolítica e a acidificação não glicolítica, a imeglimina aumentou a ECAR basal, indicando efeitos glicolíticos divergentes entre os dois medicamentos. Nenhum dos medicamentos produziu uma mudança estatisticamente significativa na razão OCR/ECAR em condições de alta glicose.

Os resultados referentes às EROs foram os mais marcantes do estudo. A alta glicose aumentou t-ROS e m-ROS em comparação com a glicose normal (com tendências atingindo significância para m-ROS). A metformina teve pouco efeito em nenhuma das medidas de EROs em condições de alta glicose. A imeglimina, por outro lado, reduziu marcadamente tanto t-ROS quanto m-ROS sob alta glicose, demonstrando um perfil antioxidante substancialmente superior. A autofagia — avaliada pela razão LC3-II/LC3-I — foi suprimida sob alta glicose em comparação com a glicose normal, e nenhum dos medicamentos a restaurou, indicando que os efeitos antioxidantes da imeglimina operam independentemente da regulação positiva autofágica.

Uma descoberta inédita foi o efeito da imeglimina sobre a adesão intercelular. Os valores de TEER aumentaram sob alta glicose em comparação com a glicose normal, refletindo alterações na integridade das junções. A imeglimina amplificou ainda mais a TEER em condições de alta glicose, enquanto a metformina não produziu esse efeito. A análise da expressão gênica mostrou que a alta glicose regulou negativamente a conexina43 e positivamente a N-caderina; a imeglimina potencializou ainda mais a expressão de N-caderina e regulou negativamente de forma acentuada a β-catenina, sugerindo uma remodelação da composição molecular do disco intercalado. Essas alterações podem influenciar a condução elétrica e o acoplamento mecânico entre os cardiomiócitos — processos criticamente relevantes para o risco de arritmia e a função cardíaca no diabetes. Os autores defendem a realização de ensaios clínicos que examinem os efeitos da imeglimina sobre a insuficiência cardíaca e as arritmias em pacientes com diabetes tipo 2.