Bloqueio de IL-1β Interrompe Doença Cardíaca Fatal que Acomete Adultos Jovens

A cardiomiopatia arritmogênica (ACM) é uma doença cardíaca hereditária rara causada por mutações em genes desmossômicos — mais comumente PKP2, DSP e DSG2 — que leva a arritmias ventriculares, morte cardíaca súbita e insuficiência cardíaca progressiva. Afeta aproximadamente 1 em cada 2.000–5.000 pessoas no mundo e é uma das principais causas de morte súbita em atletas jovens. Os tratamentos atuais apenas controlam os sintomas; o transplante cardíaco permanece a única opção definitiva. Compreender os mecanismos moleculares da ACM poderia abrir caminho para novas abordagens farmacológicas.

Para mapear o panorama celular da doença, os pesquisadores realizaram sequenciamento de RNA de núcleo único (snRNAseq) em tecido cardíaco de 6 pacientes com ACM (portadores de variantes em DSP ou PKP2) e 12 doadores saudáveis como controles, além de transcriptômica espacial em 3 amostras de ACM e 2 controles utilizando a plataforma 10x Genomics Visium. Foram identificados nichos espaciais associados à doença — microambientes distintos em áreas de perda de cardiomiócitos e fibrose — caracterizados pela coexistência de fibroblastos ativados FAP+ e POSTN+ juntamente com macrófagos que expressam genes-alvo de NLRP3 e NF-κB. Esses nichos inflamatório-fibróticos estavam ausentes no tecido de doadores saudáveis e espacialmente confinados às áreas de lesão, sugerindo que impulsionam ativamente a destruição tecidual local.

Dentro desses subconjuntos mieloides, IL1B estava entre os mediadores inflamatórios com maior nível de expressão. A equipe voltou-se então para o modelo murino estabelecido Dsg2mut/mut de ACM para confirmar populações celulares análogas — fibroblastos Postn+ e macrófagos inflamatórios CCR2+ — colocalizada em áreas cardíacas afetadas pela doença. Com base em trabalhos anteriores que demonstraram uma elevação de 13 vezes nos níveis miocárdicos de IL1B nesses camundongos, os pesquisadores conduziram um experimento de intervenção: camundongos Dsg2mut/mut foram tratados por 8 semanas com um anticorpo neutralizante anti-IL1B murino (1 mg/kg/semana), iniciando-se às 8 semanas (intervenção precoce) ou às 16 semanas (intervenção tardia) de idade, em comparação com camundongos tratados com anticorpo controle de isotipo.

O tratamento com anti-IL1B produziu benefícios expressivos em múltiplos desfechos. A fibrose cardíaca foi significativamente atenuada, os níveis de citocinas e quimiocinas inflamatórias diminuíram, a função cardíaca foi preservada pela ecocardiografia e as medidas eletrocardiográficas de lentificação da condução e automatismo anormal — substratos fundamentais para arritmias — foram acentuadamente reduzidas. Esses benefícios foram observados tanto na intervenção precoce quanto na tardia, sugerindo utilidade terapêutica mesmo após o início da doença. O snRNAseq de camundongos tratados confirmou reduções nas populações patológicas de células mieloides e fibroblastos identificadas no tecido humano com ACM.

O estudo estabelece um papel causativo da IL-1β na patogênese da ACM e identifica um alvo com aplicabilidade clínica. Fármacos que inibem a IL-1β ou a sinalização do receptor de IL-1 — incluindo rilonacept, anakinra e canakinumab — já são aprovados pela FDA para outras condições inflamatórias, tornando viável uma rápida tradução clínica. A convergência entre dados genômicos humanos e resultados de intervenção em modelos murinos fortalece consideravelmente o argumento translacional.