O Peptídeo Humanin Remove Amiloide Tóxico de Células da Retina para Prevenir a Perda de Visão Relacionada à Idade

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é a principal causa de perda de visão em idosos, afetando aproximadamente 200 milhões de pessoas em todo o mundo. A forma seca, que não possui tratamentos eficazes, é caracterizada por depósitos de drusas abaixo do epitélio pigmentar da retina (EPR), contendo beta-amiloide (Aβ). O Aβ se acumula no interior das mitocôndrias e dos lisossomos, provocando estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e degeneração do EPR — processos que se assemelham aos observados na doença de Alzheimer.

A Humanina (HN) é um peptídeo de 21 aminoácidos derivado das mitocôndrias, codificado na região do RNA ribossômico 16S do DNA mitocondrial. Os níveis circulantes de HN diminuem com a idade tanto em camundongos quanto em humanos, e o peptídeo é conhecido por exercer efeitos citoprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios em diversos modelos de doenças. Este estudo investigou se a HN poderia proteger o EPR da patologia induzida por Aβ e, em caso afirmativo, por qual mecanismo molecular.

Utilizando células ARPE-19 e células primárias de EPR de sagui expostas ao Aβ1-42 oligomérico, os pesquisadores constataram que o Aβ perturbou a proteína de junção oclusiva ZO-1, aumentou a área e o perímetro celular, elevou as espécies reativas de oxigênio citosólicas e mitocondriais, suprimiu a respiração mitocondrial (especialmente o consumo máximo de oxigênio induzido por FCCP) e despolarizou o potencial de membrana mitocondrial. O co-tratamento com HN reverteu significativamente todas essas alterações. Em células de EPR de sagui maduras cultivadas em membranas transwell, o Aβ reduziu a resistência elétrica transepitelial (TEER), uma medida da integridade da barreira, e a HN a restaurou substancialmente. Do ponto de vista mecanístico, a HN ativou o AMPK — confirmado pela fosforilação de seu substrato ACC — e a fosforilação downstream de ULK1 (Ser555) e Beclin1 (Ser93/Ser96). Essa cascata de sinalização promoveu a interação física entre Beclin1 e o adaptador de mitofagia Parkin, impulsionando sua co-translocação para as mitocôndrias e possibilitando a depuração autofágica seletiva de mitocôndrias com acúmulo de Aβ. A inibição do AMPK ou o silenciamento de Beclin1 aboliu os efeitos protetores da HN, confirmando a especificidade da via.

In vivo, a injeção sub-retiniana de Aβ marcado com FITC em camundongos induziu acúmulo de Aβ nas mitocôndrias do EPR, degradou as respostas à eletrorretinografia (ERG) (tanto as ondas-a quanto as ondas-b escotópicas) e perturbou a morfologia do EPR. A co-administração intravítrea de HN intensificou a depuração mediada por mitofagia do Aβ nas mitocôndrias do EPR, preservou a função elétrica retiniana e manteve a integridade estrutural do EPR, avaliada por análise de preparações planas de complexos EPR-coroide-escleral.

Esses achados estabelecem um novo eixo de mitofagia AMPK–Beclin1–Parkin pelo qual a HN depura mitocôndrias danificadas e repletas de Aβ no EPR. O estudo posiciona a HN como um peptídeo terapêutico candidato para a DMRI seca, para a qual atualmente não existe cura farmacológica. As ressalvas incluem a dependência de um modelo de injeção em camundongos não específico para DMRI, em vez de um modelo genético de DMRI, o uso de uma linhagem celular imortalizada em conjunto com células primárias, e a necessidade de estudos in vivo de maior duração para avaliar a durabilidade e a segurança da administração de HN.