Como a Sepse Destrói o Fígado e Quais Novas Terapias Podem Detê-la

A lesão hepática associada à sepse (SALI) não é mais vista como uma complicação tardia da disfunção de múltiplos órgãos — ela é agora reconhecida como um preditor precoce e independente de mortalidade em pacientes gravemente enfermos. Esta abrangente revisão de 2025 do Hospital Geral Evangelismos sintetiza as evidências moleculares, celulares e clínicas que fundamentam a disfunção hepática durante a sepse, com taxas de mortalidade superiores a 60% em ambientes de UTI e disfunção hepática ocorrendo em 34–46% de todos os casos de sepse.

A revisão identifica três mecanismos fisiopatológicos interligados. Primeiro, a desregulação imunológica: a tempestade inicial de citocinas — liderada por TNF-α e IL-6 — ativa o NF-κB e o inflamassoma NLRP3 em hepatócitos e células imunes. A caspase-1 ativada amadurece IL-1β e IL-18 e desencadeia a piroptose (morte celular inflamatória), enquanto as células de Kupffer hiperativadas e as armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) agravam a lesão sinusoidal. Essa fase hiper-inflamatória é seguida por imunoparalisia — exaustão de células T e polarização alterada de macrófagos — que compromete a eliminação bacteriana e aumenta o risco de infecção secundária.

Segundo, a reprogramação metabólica e a falência mitocondrial: a sepse regula negativamente de forma acentuada o PPARα e o HNF4α, prejudicando a oxidação de ácidos graxos e causando esteatose lipotóxica. As mitocôndrias sofrem danos oxidativos ao DNA, às proteínas e aos lipídios, comprometendo a cadeia transportadora de elétrons e a síntese de ATP. Quando os sistemas de controle de qualidade por autofagia e mitofagia são sobrecarregados, mitocôndrias danificadas se acumulam, amplificando as espécies reativas de oxigênio (ROS) e desencadeando apoptose e piroptose.

Terceiro, a disrupção do eixo intestino–fígado: a disbiose intestinal induzida pela sepse e o aumento da permeabilidade intestinal permitem que lipopolissacarídeos (LPS) e outros produtos bacterianos entrem na circulação portal, inflamando diretamente o fígado. Metabólitos microbianos protetores, como o ácido indol-3-propiônico (IPA), caem abruptamente durante a sepse, eliminando sinais anti-inflamatórios essenciais.

Clinicamente, a SALI se apresenta mais comumente como colestase séptica com elevação da bilirrubina e elevação leve das transaminases. Os exames padrão de função hepática carecem de sensibilidade precoce. A revisão destaca novos diagnósticos — painéis de biomarcadores proteicos, RNAs não codificantes e testes dinâmicos como LiMAx (Fase II) e ICG-PDR — como ferramentas mais promissoras. As terapias em investigação incluem imunomodulação ajustada ao fenótipo imunológico, agentes metabólicos (pemafibrato, dicloroacetato) e restauração do microbioma intestinal (probióticos, transplante de microbiota fecal). As principais barreiras translacionais — limitações dos modelos animais e heterogeneidade dos pacientes — permanecem sem solução.