Como as Células Senescentes da Placa Aterosclerótica Desencadeiam Trombose por Meio de um Interruptor Metabólico Oculto

A aterotrombose — a formação de coágulos sanguíneos desencadeada pela ruptura ou erosão de placas ateroscleróticas — é responsável pela maioria dos infartos do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais. O fluxo sanguíneo perturbado nas bifurcações arteriais é um fator conhecido de instabilidade das placas, mas os mecanismos moleculares que ligam a mecanotransdução nas células endoteliais (ECs) à trombose intraplaca permaneciam pouco compreendidos. Este estudo aborda essa lacuna com foco em LATS1 e LATS2, as quinases centrais da via Hippo que medeiam a mecanotransdução endotelial.

Utilizando camundongos com deleção específica para ECs induzível por tamoxifeno (EKO), a equipe demonstrou que a perda completa de LATS1 e LATS2 era letal devido a edema vascular fatal e falência da barreira endotelial. No entanto, um modelo de deleção parcial — perda heterozigótica de LATS1 combinada com deleção homozigótica de LATS2 — gerou camundongos viáveis que desenvolveram espontaneamente placas aterotrombóticas com neovascularização, mimetizando de perto a doença humana avançada. Esses camundongos também foram estudados em um modelo de ligação parcial da carótida, que induz fluxo perturbado.

Abordagens de multi-ômica espacial, incluindo citometria de massa por imagem, imunofluorescência sequencial COMET™ e metabolômica espacial, revelaram um fenótipo endotelial marcante no interior das placas: um estado de 'stemness associada à senescência' (SAS), no qual as células expressavam simultaneamente marcadores de senescência e mantinham capacidade proliferativa. Esse estado SAS era impulsionado pela regulação positiva do CD38, uma enzima consumidora de NAD+. O CD38 suprimia a sulfito oxidase (SUOX), causando acúmulo de sulfito e taurina — assinaturas metabólicas de disfunção mitocondrial. Mecanisticamente, a atividade do CD38 convertia o complexo V mitocondrial de seu papel de síntese de ATP para o modo reverso (consumidor de ATP), reduzindo drasticamente a energia celular. As células compensavam por meio da regulação positiva do catabolismo do glutamato e do fluxo pelo ciclo TCA, sustentando a proliferação apesar do estresse energético. Os neovasos resultantes eram estruturalmente frágeis, permeáveis e propensos a hemorragia, criando um microambiente protrombótico no interior das placas.

A inibição farmacológica do CD38 atenuou o fenótipo SAS, restaurou uma função metabólica mais normal e reduziu a trombose intraplaca no modelo murino. De forma importante, o mesmo estado SAS das ECs associado ao CD38 foi identificado em placas ateroscleróticas humanas avançadas por meio de proteômica espacial, validando a relevância translacional. Os autores observam que os modelos murinos convencionais de aterosclerose não reproduzem completamente esse fenótipo humano, ressaltando a importância do modelo EKO parcial desenvolvido.

Este trabalho estabelece o eixo LATS1/2–CD38 como uma ponte mecanística que conecta forças hemodinâmicas perturbadas à reprogramação metabólica endotelial e à trombogenicidade das placas. Abre novos caminhos para intervenções específicas por estágio direcionadas ao metabolismo endotelial na doença aterotrombótica, com a inibição do CD38 emergindo como uma estratégia farmacologicamente viável.