Como a metformina atua em dois órgãos ao mesmo tempo para controlar a glicemia

A metformina é um medicamento oral de primeira linha para o diabetes tipo 2. Embora pesquisas anteriores tenham enfatizado a supressão da produção hepática de glicose, o intestino também é um importante local de ação. As concentrações de metformina podem chegar a cerca de 1,3 mM na mucosa intestinal, em comparação com aproximadamente 0,040–0,075 mM na veia porta. He e colaboradores investigaram como essa diferença de concentração e a AMPK intestinal contribuem para a regulação da glicose.

Em camundongos alimentados com dieta rica em gordura (HFD), o FITC-dextrano plasmático, uma medida da permeabilidade intestinal, foi 2,4 vezes maior, e o lipopolissacarídeo (LPS) hepático foi 4,58 vezes maior do que em camundongos com dieta regular. Camundongos db/db, geneticamente obesos, também apresentaram aumento da permeabilidade, do LPS hepático e da resistência à insulina. Camundongos com 52 e 78 semanas de idade tinham permeabilidade cerca de 10 vezes maior do que camundongos de 12 semanas, e os de 78 semanas apresentaram LPS hepático cerca de 4 vezes maior. Os camundongos mais velhos também tinham atividade reduzida da AMPK nas células epiteliais intestinais (IECs).

A metformina a 50 mg/kg/dia na água de beber reduziu o ganho de peso, a ingestão de alimentos, a permeabilidade intestinal, o LPS portal e hepático, e a insulina e a leptina séricas em camundongos HFD. Ela melhorou a sensibilidade à insulina e reduziu a produção hepática de glicose. Em comparação com 37,5 mg/kg/dia por via intraperitoneal, o tratamento oral produziu maiores reduções no ganho de peso e na ingestão de alimentos após tratamento prolongado. Em camundongos saudáveis com dieta regular, que iniciaram o tratamento aos seis meses de idade, 12 semanas de metformina oral não tiveram efeito estatisticamente significativo sobre as medidas relatadas de ganho de peso, ingestão de alimentos, permeabilidade, sensibilidade à insulina ou produção hepática de glicose.

Os pesquisadores geraram camundongos knockout de AMPKα1/2 específicos para IECs usando Villin-Cre. Tanto os machos quanto as fêmeas knockout comeram mais e pesaram mais do que os controles. Os camundongos knockout também apresentaram aumento da permeabilidade, do LPS hepático, da resistência à insulina e da produção hepática de glicose, junto com sinalização inflamatória hepática elevada. O GDF-15 portal estava mais baixo, o que potencialmente contribui para o aumento da ingestão de alimentos. Nos camundongos knockout alimentados com HFD, a eficácia da metformina foi reduzida: a glicemia durante o teste de desafio com piruvato foi maior após seis semanas de tratamento, e observou-se resistência à insulina após oito semanas.

O resumo propõe um mecanismo metabólico coordenado. Ele relata que concentrações elevadas de metformina aumentam a expressão de G6PC por meio da ativação da AMPK, o que impede a liberação de glicose pelas IECs. Concentrações elevadas também inibem a atividade mitocondrial, aumentando a utilização de glicose pela glicólise e a produção de lactato. O lactato é levado pela veia porta até o fígado. Lá, concentrações mais baixas de metformina ativam a AMPK, promovem a fissão mitocondrial e a mitofagia e aumentam a utilização mitocondrial de lactato. Os resultados experimentais detalhados que sustentam esse mecanismo não estão incluídos no trecho de resultados fornecido.

Os achados fornecem evidências mecanísticas obtidas em camundongos e células, e não prova da via dominante de ação da metformina em humanos. A introdução cita evidências de PET em humanos que associam a captação intestinal de glicose à melhora da hiperglicemia, mas isso não estabelece a cadeia causal proposta em pessoas. O texto fornecido não relata benefícios do tratamento com metformina em camundongos idosos nem demonstra que a permeabilidade intestinal prediz a resposta clínica. Tamanhos de amostra, métodos estatísticos detalhados e a discussão completa não estavam disponíveis no trecho.