Como a Polarização de Macrófagos Impulsiona Doenças e Potencializa Novas Terapias

Os macrófagos estão entre as células funcionalmente mais versáteis do corpo humano, patrulhando praticamente todos os tecidos e respondendo a infecções, lesões e estresse metabólico. Sua capacidade de adotar estados funcionais radicalmente diferentes — classicamente descritos como M1 pró-inflamatório ou M2 anti-inflamatório/reparador — os torna protagonistas centrais tanto na saúde quanto na doença. Esta abrangente revisão de 2025, produzida pela Universidade de Nantong, sintetiza o entendimento atual dos mecanismos moleculares, metabólicos e epigenéticos que controlam a polarização dos macrófagos e mapeia como a desregulação desse processo está na origem de um amplo espectro de doenças relevantes para a longevidade.

Os autores enfatizam que o modelo binário clássico M1/M2, embora útil, é incompleto. Análises transcriptômicas em larga escala de centenas de amostras de macrófagos humanos demonstram um espectro contínuo de ativação, e não dois polos discretos. Em placas ateroscleróticas, por exemplo, subpopulações únicas como Mox (induzidas por lipídios oxidados via NRF2) e Mhem (induzidas por complexos hemoglobina-haptoglobina via AMPK-ATF1) exibem perfis funcionais que não se encaixam em nenhuma das categorias clássicas. Em tumores, o sequenciamento de RNA em célula única revelou múltiplas subpopulações especializadas — FCN1+, SPP1+, C1Q+, CCL18+ TAMs — cada uma ocupando nichos espaciais distintos e contribuindo de forma diferente para a progressão ou supressão tumoral.

Três camadas regulatórias interconectadas são minuciosamente analisadas. Primeiro, as principais vias de sinalização — TLRs, JAK/STAT, TGF-β/Smad, PPARγ e Notch — funcionam como sensores primários de sinais microambientais e direcionam a polarização. Segundo, a reprogramação metabólica é apresentada como um motor central: a polarização M1 depende da glicólise aeróbica, da via das pentoses fosfato, da síntese de ácidos graxos e de um ciclo do TCA reconfigurado; a polarização M2 favorece a fosforilação oxidativa e a oxidação de ácidos graxos. Essas mudanças metabólicas geram metabólitos regulatórios que retroalimentam e reforçam o fenótipo. Terceiro, mecanismos epigenéticos — padrões de metilação do DNA, modificações de histonas, incluindo a recentemente reconhecida lactilação de histonas, e RNAs não codificantes, como microRNAs — estabilizam os estados polarizados e criam memória imunológica de longo prazo. A revisão ressalta que essas camadas formam circuitos de retroalimentação interconectados, e não sistemas paralelos e independentes.

As implicações para as doenças abrangem o câncer (macrófagos associados a tumores que promovem a evasão imune, a angiogênese e a metástase), os distúrbios fibróticos (interação entre células de Kupffer e macrófagos derivados de monócitos que impulsiona a fibrose hepática e renal via TGF-β, galectina-3 e os eixos CSF1/CSF1R), as doenças neurodegenerativas (polarização microglial), as doenças metabólicas, as condições autoimunes e inflamatórias e as doenças infecciosas. A revisão também destaca o papel subestimado dos macrófagos na homeostase sistêmica do ferro por meio da exportação mediada pela ferroportina, relevante para a anemia de doença crônica e para a hematopoiese.

No âmbito terapêutico, os autores examinam a reprogramação farmacológica com pequenas moléculas e moduladores metabólicos, as terapias celulares CAR-M (macrófagos com receptor de antígeno quimérico), a troca de fenótipo mediada por exossomos, a edição gênica por CRISPR e os modificadores epigenéticos que visam histona deacetilases ou DNA metiltransferases. Tecnologias emergentes — ômica de célula única e espacial, modelagem computacional, biologia sintética e biomateriais inteligentes — são identificadas como habilitadores essenciais de imunoterápicos de precisão de próxima geração. No entanto, a revisão reconhece abertamente as barreiras persistentes: efeitos fora do alvo, entrega in vivo ineficiente e a profunda influência dos microambientes teciduais locais sobre a estabilidade da polarização.