Como as Células Imunes Impulsionam a Doença Hepática Gordurosa e Novas Formas de Combatê-las

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) é a condição hepática crônica mais comum do mundo, afetando aproximadamente 1 em cada 3 adultos globalmente. Embora os gatilhos metabólicos — como obesidade, resistência à insulina e dietas ricas em gordura — sejam bem estabelecidos, esta abrangente revisão de 2025 publicada na <em>Cellular and Molecular Immunology</em> argumenta que a inflamação mediada pelo sistema imunológico é o fator decisivo que separa a esteatose hepática benigna da forma progressiva e potencialmente fatal conhecida como esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH).

A revisão apresenta uma análise aprofundada da biologia dos macrófagos hepáticos. Em um fígado saudável, as células de Kupffer de origem embrionária (EmKCs) predominam e mantêm a homeostase imunológica. Na MASLD, essas células residentes são progressivamente perdidas e substituídas por macrófagos derivados de monócitos provenientes da medula óssea (MdMs), que se dividem em macrófagos recrutados pró-inflamatórios Ly6C-hi e macrófagos associados a lipídios (LAMs) moduladores da doença, marcados pela expressão de TREM2, SPP1 e CD9. Os LAMs TREM2+ se localizam em sítios de lesão hepatocelular e fibrose e, embora seu efeito líquido pareça parcialmente protetor, os macrófagos associados à cicatriz (SAMs) com a mesma assinatura TREM2+CD9+ estão relacionados à fibrogênese. O fator de transcrição PU.1 e a proteína ligante de cálcio EFHD2 são destacados como reguladores de macrófagos recentemente identificados com potencial terapêutico.

Além dos macrófagos, a revisão detalha os papéis dos neutrófilos (que sofrem formação de NETs e amplificam a lesão hepatocitária), das células NK e NKT (com as células iNKT exercendo efeitos pró- ou anti-inflamatórios dependentes do contexto), das células dendríticas e dos mastócitos. Na imunidade adaptativa, os linfócitos T CD8+ citotóxicos se acumulam e se tornam exaustos na MASH avançada, enquanto um desequilíbrio favorecendo as células Th17 pró-inflamatórias em detrimento das células T reguladoras (Tregs) é consistentemente observado. As células B, particularmente as plasmócitos produtores de IgA estimulados pela sinalização do receptor de IL-21, promovem imunossupressão que, paradoxalmente, acelera a transição de MASH para carcinoma hepatocelular (HCC).

O eixo intestino–fígado recebe atenção considerável. A disbiose intestinal aumenta a permeabilidade intestinal, inundando o fígado com produtos microbianos — lipopolissacarídeo, peptidoglicanos, ácidos biliares e ácidos graxos de cadeia curta — que ativam receptores imunológicos inatos (TLRs, NLRs, FXR) em hepatócitos e células imunes. A inflamação do tecido adiposo, impulsionada por estruturas semelhantes a coroas de macrófagos ao redor de adipócitos em processo de morte, amplifica ainda mais a sinalização inflamatória sistêmica e hepática por meio de citocinas, exossomos e ácidos graxos livres.

No que diz respeito ao tratamento, a revisão avalia o resmetirom (agonista do receptor beta do hormônio tireoidiano, aprovado pelo FDA em 2024) e os miméticos de incretinas (agonistas de GLP-1/GIP) como agentes metabólicos com benefícios anti-inflamatórios secundários. As abordagens experimentais com alvo imunológico incluem antagonistas duplos de CCR2/CCR5 (cenicriviroc, que demonstrou eficácia antifibrótica, mas não anti-inflamatória, na Fase III), inibidores de galectina-3, análogos de FGF21, inibidores do inflamassoma NLRP3, inibidores de caspase (selonsertib, emricasan — em grande parte sem sucesso nos ensaios clínicos) e estratégias anti-IL-17. Os autores observam que terapias combinadas voltadas tanto para as vias metabólicas quanto para as imunológicas podem ser necessárias para alcançar a resolução duradoura da doença.