Como Sinais de Perigo Impulsionam Doenças — e Como Detê-los

Padrões moleculares associados ao dano, ou DAMPs, são moléculas endógenas que se tornam sinais de perigo pró-inflamatórios quando liberadas de células estressadas, lesadas ou em processo de morte. Conceitualizados inicialmente por Walter Land em 2003 e sistematizados por Seong e Matzinger em 2004, os DAMPs estabelecem a ponte entre o dano celular e a ativação imunológica — um fenômeno atualmente reconhecido como central para a inflamação estéril subjacente à maioria das doenças crônicas relacionadas ao envelhecimento. Esta abrangente revisão de 2025 da Zunyi Medical University sintetiza mais de duas décadas de pesquisa sobre DAMPs em um arcabouço unificado que abrange origens moleculares, classificação, reconhecimento por receptores, patologia de doenças e estratégias terapêuticas.

A revisão organiza os DAMPs em três grandes categorias com base na identidade molecular e na função biológica. Os DAMPs de base proteica incluem o amplamente caracterizado HMGB1 — uma proteína nuclear de 215 aminoácidos cuja atividade inflamatória é finamente regulada pelo estado redox de três resíduos de cisteína (C23, C45, C106). A forma totalmente reduzida recruta leucócitos e ativa o NF-κB via TLR2/4/9; a forma dissulfeto desencadeia TNF-α, IL-1 e interferon do tipo I em macrófagos; e a forma totalmente oxidada (sulfonada) paradoxalmente medeia a imunossupressão via RAGE durante a apoptose. Os DAMPs de base em ácidos nucleicos — incluindo DNA livre de células (cfDNA), RNA extracelular e DNA mitocondrial — são detectados por PRRs intracelulares, ativando especialmente a via cGAS-STING para impulsionar a produção de interferon relevante para a autoimunidade e a imunovigilância do câncer.

Os mecanismos de liberação dos DAMPs são igualmente detalhados. A liberação passiva ocorre por meio de necrose (ativação do necrossoma mediada por RIPK1/RIPK3 e permeabilização da membrana dependente de MLKL), piroptose (clivagem de proteínas gasdermin pelas caspases-1/4/5/11, formando poros na membrana de 10–18 nm que liberam IL-1β, IL-18 e, em estágios tardios, HMGB1/ATP/cfDNA) e ferroptose (inibição da GPX4 e peroxidação lipídica pela reação de Fenton catalisada por ferro). A secreção ativa a partir de células vivas ocorre via lisossomos secretórios (fusão mediada por RAB-SNARE desencadeada pela elevação intracelular de Ca²⁺) e exossomos (brotamento de corpos multivesiculares regulado pelo ESCRT), permitindo que HMGB1, ATP e proteínas de choque térmico funcionem como moléculas de sinalização intercelular mesmo sem morte celular.

A sinalização patológica dos DAMPs é mapeada em quatro famílias principais de PRRs — receptores Toll-like (TLRs), receptores NOD-like (NLRs), receptores lectina do tipo C (CLRs) e RAGE — e quatro hubs de sinalização a jusante: NF-κB, MAPK, inflamassoma NLRP3 e cGAS-STING. No câncer, os DAMPs promovem a evasão imunológica tumoral e a metástase, mas também podem potencializar as respostas à imunoterapia quando liberados pela morte celular imunogênica. Nas doenças cardiovasculares, o HMGB1 e os cristais de colesterol ativam o NLRP3 para impulsionar a inflamação da placa aterosclerótica; a ativação do NLRP3 induzida por cristais de urato explica o risco vascular associado à gota. Nas doenças respiratórias, a sinalização desregulada dos DAMPs amplifica a lesão pulmonar aguda e a fibrose.

As estratégias terapêuticas revisadas abrangem quatro domínios: (1) modulação das vias de morte celular para reduzir a geração de DAMPs na origem; (2) neutralização de DAMPs circulantes com anticorpos monoclonais direcionados ao HMGB1, à IL-1β ou ao RAGE; (3) inibidores de pequenas moléculas bloqueando os nós de sinalização TLR4, NLRP3, NF-κB ou cGAS-STING; e (4) degradação enzimática (por exemplo, DNase para cfDNA) ou interferência por RNA/silenciamento gênico para intervenção de precisão. Cada abordagem demonstrou eficácia em modelos animais de inflamação e câncer, mas a translação clínica permanece limitada pela heterogeneidade molecular dos DAMPs, pela entrega subótima de fármacos e pela biologia complexa de múltiplos alvos. Os autores identificam plataformas de entrega por nanopartículas, edição gênica baseada em CRISPR e otimização individualizada de tratamentos orientada por inteligência artificial como as soluções mais promissoras para essas barreiras — uma avaliação prospectiva fundamentada no reconhecimento de que o bloqueio de um único alvo nos DAMPs dificilmente será suficiente em doenças humanas complexas.