Como a Senescência Celular Impulsiona Doenças Ósseas, Musculares e Articulares — e Como Detê-la

A senescência celular — um estado de parada permanente do ciclo celular desencadeada por danos ao DNA, estresse oxidativo ou sinais oncogênicos — emergiu como um fator central na degeneração musculoesquelética relacionada à idade. Esta revisão abrangente de Li, Qi, Zhang e colegas, publicada na Theranostics (2026), sintetiza as evidências atuais sobre sete condições musculoesqueléticas distintas, oferecendo tanto clareza mecanística quanto direcionamento terapêutico.

A revisão começa abordando um desafio diagnóstico fundamental: nenhum biomarcador isolado identifica de forma confiável as células senescentes. Os autores defendem abordagens com múltiplos marcadores, combinando a expressão de p16Ink4a e p21Cip1, a atividade da β-galactosidase associada à senescência (SA-β-gal), marcadores de danos ao DNA (γH2AX) e o perfil do SASP. É importante destacar que eles ressaltam ressalvas específicas a cada tecido — por exemplo, macrófagos sinoviais e osteoclastos apresentam alta atividade endógena de β-galactosidase, tornando a SA-β-gal pouco confiável de forma isolada para esses tipos celulares. A assinatura de senescência SenMayo com 125 genes é destacada como uma ferramenta promissora para a identificação de células senescentes na medula óssea com resolução em nível de célula única.

No músculo esquelético, as células senescentes — incluindo células-tronco musculares (MuSCs/células satélite), progenitores fibro/adipogênicos (FAPs) e células imunes — desempenham um papel duplo. A senescência transitória apoia a regeneração muscular após lesão aguda, coordenando a depuração inflamatória e a ativação de progenitores, enquanto o acúmulo crônico de células senescentes na sarcopenia prejudica a função das MuSCs, promove fibrose e impulsiona a atrofia muscular progressiva. O SASP de FAPs senescentes e macrófagos está particularmente implicado nessa transição patológica.

No osso, a revisão delineia como osteócitos, osteoblastos e células estromais da medula óssea senescentes contribuem para a osteoporose por meio da regulação positiva de RANKL, redução da osteoblastogênese e adiposidade medular. Notavelmente, em um modelo, demonstrou-se que células senescentes positivas para p21Cip1 (e não para p16Ink4a) são responsáveis pela perda óssea induzida por radiação — ressaltando programas de senescência específicos ao tipo celular e ao contexto. Na consolidação de fraturas, a senescência transitória nos sítios de lesão desempenha um papel benéfico na formação do calo e na angiogênese, enquanto a senescência persistente prejudica o reparo. No caso da ONFH, a senescência de osteócitos sob estresse isquêmico e induzido por glicocorticoides é destacada como mecanismo patológico central.

Nos tecidos cartilaginosos, a senescência de condrócitos impulsiona a OA por meio da degradação da matriz mediada pelo SASP (regulação positiva de MMP, perda de agrecano) e supressão de sinais anabólicos de reparo. A senescência de células do núcleo pulposo é igualmente central para a IDD, com o estresse oxidativo e a sobrecarga mecânica acelerando a transição senescente. A revisão avalia criticamente os agentes senolíticos (como dasatinib + quercetin, navitoclax, ABT-263) e senomórficos (como rapamycin, inibidores de JAK) nesses contextos de doença, observando que os tipos de células senescentes específicos da doença, as composições do SASP e os microambientes teciduais exigem estratégias terapêuticas personalizadas, em vez de uma abordagem única para todos os casos. Os autores propõem a integração da transcriptômica espacial, multi-ômicas de célula única e modelos repórteres in vivo aprimorados (como camundongos Glb1-2A-mCherry) para avançar tanto no diagnóstico quanto na terapia direcionada.